U LYMPHO ÁC TÍNH

Tác giả: Nguyễn Hà Thanh

MỤC TIÊU

1. Trình bày được khái niệm về u lympho ác tính.
2. Mô tả được những nét chính về cơ chế bệnh sinh của u lympho ác tính.
3. Trình bày được một số bảng xếp loại u lympho ác tính chủ yếu.
4. Mô tả được các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của u lympho ác tính.
5. Mô tả được tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và chẩn đoán thể bệnh u lympho ác tính.
6. Mô tả được các phương pháp điều trị u lympho ác tính

1. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI U LYMPHO ÁC TÍNH

U lympho ác tính (ULPAT) là bệnh lý ác tính của các cơ quan lympho gây
nên do sự phát triển ác tính của tế bào lympho. ULPAT được chia thành hai
nhóm chính: ULPAT không Hodgkin và u lympho Hodgkin

2. DỊCH TỄ HỌC

ULPAT là 1 trong 10 bệnh ung thư hay gặp nhất trên thế giới, và chiếm
khoảng 3% - 4% tất cả các loại ung thư. Trong nhóm ULPAT, ULPAT không
Hodgkin chiếm khoảng 60% - 70% còn lại là u lympho Hodgkin, Bệnh gặp
nam nhiều hơn nữ

3. BỆNH NGUYÊN

Cho đến nay, nguyên nhân sinh bệnh của ULPAT vẫn chưa được biết một
cách chắc chắn. Tuy vậy, các nghiên cứu về dịch tễ học đã đưa ra các bằng
chứng chứng minh mối liên hệ quan trọng giữa ULPAT và các yếu tố môi
trường, chế độ ăn, virus. .
Việc sử dụng các thuốc trừ sâu hoặc một số loại thuốc diệt cỏ chứa chất dioxin
làm tăng nguy cơ mắc ULPAT. Một số hoá chất như acid phenoxyacetic,
chlorophenol, benzen; các hoá chất điều trị ung thư cũng làm tăng tỷ lệ mắc bệnh.
Tình trạng suy giảm miễn dịch làm tăng nguy cơ mắc bệnh ULPAT. Tỷ lệ
ULPAT tăng cao ở những bệnh nhân AIDS (cao gấp 100 lần so với người bình
thường). Một số các bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, Sjogren và
ghép tạng cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.

Yếu tố di truyền cũng đã được đề cập đến như một yếu tố nguy cơ tuy
nhiên vẫn chưa có những bằng chứng rõ ràng về mối liên hệ giữa di truyền và
bệnh ULPAT
Một số tác nhân gây nhiễm trùng, đặc biệt là virus; cũng liên hệ khá chặt
chẽ với tỷ lệ mắc bệnh ULPAT. Virus Epstein-Barr (EBV) là một loại virus được
đề cập đến nhiều nhất như là một nguyên nhân gây ULPAT cả Hodgkin lẫn
không Hodgkin. Nhiễm HTLV-1 có thể gây ra một dạng đặc biệt của ULPAT là u
lympho ác tính/lơ-xê-mi tế bào T.

4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Triệu chứng lâm sàng điển hình của ULPAT là sự xuất hiện của các khối
u ULPAT là bệnh của hệ thống lympho nên loại khối u hay gặp nhất là hạch to;
Hạch to không kèm theo biểu hiện viêm, mật độ thường chắc; Hạch to một vị trí
hoặc nhiều vị trí cùng một lúc. Có thể gặp hạch to ở vùng cổ, thượng đòn, nách
hoặc trung thất, hạch ổ bụng, v.v.
Trong ULPAT; có thể gặp các khối u ngoài hệ thống hạch như u thần kinh,
u da, u dạ dày, u gan, u lách. Các tổn thương ngoài hạch thường hay gặp trong
ULPAT không Hodgkin hơn Hodgkin. Trong bệnh Hodgkin; thường gặp hạch to
ở vùng trên cơ hoành, đặc biệt hay gặp u trung thất. Trong ULPAT không
Hodgkin; tỷ lệ bệnh nhân có hạch to cả trên và dưới cơ hoành không có sự khác
biệt đồng thời tỷ lệ bệnh nhân có u trong ổ bụng cao hơn nhiều so với u lympho
Hodgkin.
Sự xuất hiện của các khối u có thể tích lớn có thể gây ra các biểu hiện chèn
ép như ho, khó thở, nuốt nghẹn, đau bụng hoặc hội chứng trung thất, hội chứng
tăng áp lực nội sọ
3 triệu chứng toàn thân được đề cập đến nhiều nhất là: sốt kéo dài, gầy
sút (giảm trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng) không có nguyên
nhân và ra mồ hôi trộm về đêm. Các triệu chứng này được gọi là triệu chứng B
và thường phản ánh mức độ phát triển của ung thư. Đối với u lympho Hodgkin
có thể gặp triệu chứng ngứa là một biểu hiện thường không có trong ULPAT
không Hodgkin.

5. XÉT NGHIỆM

Hạch đồ và sinh thiết hạch là các xét nghiệm quyết định chẩn đoán và
giúp phân loại ULPAT về mặt mô bệnh học. Các xét nghiệm này phối hợp với
phương pháp hóa mô miễn dịch được sử dụng để phân loại miễn dịch tế bào bị
tổn thương.
Huyết đồ, tủy đồ và sinh thiết tủy cho biết có hay không tình trạng xâm
lấn tủy xương của ULPAT, giúp cho phân chia giai đoạn được chính xác. Xét
nghiệm máu lắng có những giá trị nhất định trong tiên lượng bệnh đặc biệt là
đối với bệnh Hodgkin,

Xét nghiệm sinh hoá cho thấy nồng độ acid uric; LDH thường tăng và tăng
rất cao trong ULPAT không Hodgkin độ ác tính cao.
Các xét nghiệm virus như HIV, HTLV1, EBV.
Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh: X-quang lồng ngực, siêu âm bụng,
chụp cắt lớp, chụp cộng hưởng từ hạt nhân, chụp bạch mạch, chụp cắt lớp ghi
hình phóng xa positron emission tomography (PET) và PET-CT có giá trị phát
hiện các tổn thương sâu và đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán giai đoạn
của bệnh cũng như theo dõi kết quả điều trị
Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ (PET) cho khả năng phát hiện các hạch, vị
trí ngoài hạch (bao gồm cả tủy xương) với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao.
Phương pháp này dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao
hơn tổ chức bình thường. Nếu gắn với 18-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG), các
dược chất phóng xạ sẽ tập trung tại các khối u ác tính nhiều hơn tổ chức lành.
Hiện nay, người ta kết hợp PET với CT Scan phương pháp chụp PET-CT cho
phép ghép chồng hình ảnh của CT và xạ hình (PET) lên nhau. Sự phối hợp hình
ảnh cấu trúc giải phẫu của CT và hình ảnh chức năng chuyển hoá của PET làm
tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán khối u ác tính,

6. CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN VÀ PHÂN LOẠI THEO THỂ BỆNH

6.1. Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Dựa trên thăm khám lâm sàng kết hợp với kết quả xét nghiệm, ULPAT được
phân chia thành các giai đoạn lâm sàng theo phân loại Ann-Arbor như sau:
Giai đoạn I: tổn thương một vùng hạch (I) hoặc một cơ quan ngoài hạch
duy nhất;
Giai đoạn II: tổn thương hai hay nhiều vùng hạch ở cùng một phía của
cơ hoành; số lượng các vùng tổn thương được ghi chú bên canh số la mã chỉ giai
doan ví dụ IIB;
Giai đoạn III: tổn thương các vùng hạch hoặc cơ quan ở cả hai phía của
cơ hoành;
Giai đoạn IV: ngoài các tổn thương mô tả ở giai đoạn III còn có thêm tổn
thường của một hay nhiều cơ quan ngoài hạch khác.
Ngoài ra mỗi giai đoạn còn được phân loại tùy theo việc có hay không có
triệu chứng toàn thân:
A: không có triệu chứng toàn thân.
B: có triệu chứng toàn thân.
E: tổn thương một cơ quan ngoài hạch.

6.2. Phân loại theo tổ chức học

6.2.1. U lympho Hodgkin

U lympho Hodgkin được chia thành 4 thể:
Thể ưu thế lympho bào: ít gặp, chiếm khoảng 5% các trường hợp
Hodgkin. Thường gặp ở người trẻ, diễn biến lâm sàng âm thầm và có tiên lượng
tốt. Về mặt tổ chức học chủ yếu là sự tăng sinh lan toả của các lympho bào
thường là dòng B lympho, rất hiếm gặp tế bào Reed-Sternberg.
- Thể xơ cục (xơ hòn): hay gặp nhất, chiếm 60%. Cũng thường gặp ở bệnh
nhân trẻ, tiên lượng nói chung tốt. Thành phần tế bào bao gồm chủ yếu là các tế
bào lympho, gặp một số các tế bào bạch cầu hạt trung tính, ưa acid và đại thực
bào xen lẫn tổ chức xơ và các tế bào Reed-Sternberg.
- Thể hỗn hợp tế bào: chiếm khoảng 20% các trường hợp u lympho
Hodgkin Tiên lượng mức độ trung bình. Thường có các triệu chứng lâm sàng
toàn thể như sốt, ra mồ hôi về đêm. Tổ chức học thể hiện một tình trạng
xâm lấn của nhiều loại tế bào: tế bào lympho, bạch cầu hạt trung tính, ưa axit và đại
thực bào, tế bào Reed-Sternberg.
Thể nghèo lympho bào; ít gặp, chiếm khoảng 5%. Thường gặp ở người già,
tiên lượng xấu nhất trong các thể Hodgkin. Tổ chức học thể hiện tình trạng không
có hoặc rất nghèo các tế bào lympho cũng như các dạng tế bào khác; xơ lan toả ở
các mức độ khác nhau và chủ yếu là gặp nhiều các tế bào Reed-Sternberg:

6.2.2. ULPAT không Hodgkin

Cho đến thời gian gần đây, bảng xếp loại ULPAT không Hodgkin được sử
dụng rộng rãi nhất là Công thức làm việc (Working Formulation) năm 1982,
dựa trên xét nghiệm mô bệnh học bao gồm các thể:
(1) Độ ác tính thấp
A. Tế bào lympho nhỏ;
B. Thể nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía (chẻ);
C. Thể nang, hỗn hợp các tế bào to và tế bào nhỏ nhân khía;
(2) ĐỘ ác tính trung bình
D. Thể nang, ưu thế tế bào to;
E. Thể lan tỏa, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía;
F, Thể lan toả, hỗn hợp các tế bào to và tế bào nhỏ;
G. Thể lan toả, ưu thế tế bào to có thể khía hoặc không;
(3) Độ ác tính cao
H. Tế bào to nguyên bào miễn dịch;
I. Nguyên bào lympho;
J. Tế bào nhỏ nhân không khía.

Năm 2001, WHO đưa ra hệ thống phân loại mới cho bệnh lý ác tính dòng
lympho; trong đó có ULPAT, dựa trên các đặc điểm: hình thái học, miễn dịch
học; những biến đổi di truyền và cả đặc điểm lâm sàng. Phân loại WHO chia
bệnh lý lympho ác tính theo dòng tế bào lympho B, T/NK. Mỗi dòng chia làm 2
phân nhóm chính gồm các tế bào non và tế bào trưởng thành. Dựa vào hình thái
tế bào và biểu hiện lâm sàng của mỗi thể mà chia làm 3 nhóm: tiến triển chậm
(CLL, SLL, FL giai đoạn I, II. .) tiến triển trung bình (DLBCL; FL giai đoạn
III), tiến triển nhanh (u lympho Burkitt; u lympho/LXM tiền B, T). Phân loại
WHO cho phép tiên lượng bệnh và lựa chọn điều trị, nhất là điều trị nhắm dích
chính xác hơn các phân loại trước dây.
| Tế bào B | Tế bào T |
|---|---|
| Tế bào B tiền thân | Tế bào T/NK tiền thân |
| U lympho/LXM tiền B | U lympho/LXM tiền T |
| | U lympho tế bào nguyên bào NK |
| Tế bào B trưởng thành | Tế bào T/NK trưởng thành |
| Lơ-xê-mi kinh dòng lympho (CLL)/ U lympho lympho bào nhỏ (SLL) | U lympho NK/T ngoài hạch, thể mũi |
| U lympho lymphoplasmacytic | U lympho typ bệnh lý đường ruột |
| U lympho vùng rìa (hạch, lách) | U lympho tế bào T ở gan lách |
| U lympho thể MALT | U lympho giống viêm mô mỡ dưới da |
| U lympho tế bào áo nang | U lympho nguyên bào miễn dịch mạch |
| U lympho thể nang | U lympho tế bào T ngoại vi, không đặc hiệu |
| U lympho lan tỏa, tế bào lớn | U lympho tế bào lớn kém biệt hóa |
| U lympho tế bào lớn, trung thất | U lympho tế bào lớn kém biệt hóa, da nguyên phát |
| U lympho tế bào lớn, mạch máu | U sùi dạng nấm |
| U lympho tràn dịch nguyên phát | Hội chứng Sezary/ Mycosis fungoides |
| U lympho Burkitt's | U lympho/LXM tế bào T, người lớn. |

7. ĐIỀU TRỊ

7.1. U lympho Hodgkin

Các phương pháp điều trị chủ yếu hiện nay đối với bệnh Hodgkin là tia xạ
và hoá trị liệu.
Với các bệnh nhân tiên lượng tốt - là những bệnh nhân giai đoạn lâm sàng
I và II đồng thời không có tất cả các yếu tố tiên lượng xấu như: tuổi >50; tốc độ
máu lắng >50 mm/giờ; bệnh nhân có triệu chứng B - nên phối hợp hoá trị và xạ
trị. Phác đồ thường dùng là ABVD (adriamycin, bleomycin; vinblastin,
dacarbazin) điều trị 4-6 đợt phối hợp với tia xạ hạch diện rộng (tia xạ kiểu áo khoác và vùng dọc động mạch chủ) 36-40 Gy.

Đối với các bệnh nhân còn lại nên điều trị bằng hoá trị liệu đơn thuần hoặc
phối hợp hoá trị liệu và xạ trị. Phác đồ thường sử dụng là ABVD điều trị 6 đợt
phối hợp với tia xạ vùng hạch tổn thương 36 - 40 Gy. Có thể áp dụng phác đồ
MOPP/ABV (mechlorethamin, oncovin, procarbazin, prednison/adriamycin,
bleomycin; vinblastin) điều trị trong 6 đợt phối hợp với tia xạ.
Phác đồ ABVD: (1) Doxorubicin: 25 mg/m² da đường tĩnh mạch ngày 1 và
15; (2) Bleomycin: 5 - 10 mg/m² da đường tĩnh mạch ngày 1 và 15; (3) Vinblastin: 6
mg/m² đường tĩnh mạch ngày 1 và 15; (4) Dacarbazin: 375 mg/m² da đường tĩnh
mạch ngày 1 và 15. Phác đồ bao gồm 6 đợt điều trị, mỗi đợt cách nhau 4 tuần

7.2. ULPAT không Hodgkin

Các phương pháp điều trị sử dụng đối với ULPAT không Hodgkin cũng
tương tự như Hodgkin, bao gồm xạ trị và hoá trị liệu.
Đối với các bệnh nhân có thể mô bệnh học độ ác tính thấp; giai đoạn lâm
sàng I hoặc II, điều trị đơn thuần bằng tia xạ có thể được chỉ định. Tuy nhiên tỷ
lệ tái phát sau điều trị theo phương pháp này cao nên hiện nay đa số các tác giả
sử dụng phối hợp hoá trị liệu và xạ trị. Phác đồ thường được sử dụng cho các
bệnh nhân lớn tuổi, bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ trung bình hoặc thấp là
COP (cyclophosphamid; vincristin, prednison), COP-Bleomycin, sau đó tia xạ
củng cố các vùng hạch tổn thương 30 - 45 Gy.
Đối với các bệnh nhân có thể mô bệnh học với độ ác tính trung bình hoặc
cao; các bệnh nhân ở giai đoạn III hoặc IV, đa hoá trị liệu là lựa chọn hàng đầu
Phác đồ thường dùng nhất là CHOP (adriamycin, cyclophosphamid, vincristin,
prednison), điều trị trong 6-8 đợt.
Hiện nay, phương pháp điều trị nhắm đích bằng Rituximab; là kháng thể
đơn dòng kháng CD20 có mặt trên tế bào lympho B, đã mở ra một hướng mới
trong điều trị những bệnh nhân ULPAT không Hodgkin tế bào B. Phác đồ điều
trị phối hợp CHOP-Rituximab đã mang lại hiệu quả cao cho các bệnh nhân này
khi so sánh với phác đồ điều trị đơn thuần bằng CHOP. Các phương pháp điều trị nhắm đích khác cũng đang được phát triển và ứng dụng, bao gồm các kháng
thể đơn dòng mới chống lại các dấu ấn miễn dịch đặc hiệu trên bề mặt tế bào
ung thư, hoặc phương pháp miễn dịch xạ trị (gắn đồng vị phóng xạ với kháng
thể đơn dòng như CD20 để tấn công trực tiếp vào tế bào ung thư ở cự ly gần)
cho phép đạt mức độ lui bệnh ổn định lâu dài ngày càng cao đồng thời hạn chế
tối đa tổn thương các tế bào lành.
Phác đồ CHOP-Rituximab: (1) Cyclophosphamid: 750 mg/m² da đường tĩnh
mạch ngày l; (2) Doxorubicin: 50 mg/m² da đường tĩnh mạch ngày 1; (3) Vincristin: 1,4 mg/m² da đường tĩnh mạch ngày 1; (4) Prednison: 40 mg/m² da đường uống
ngày 1 đến ngày 5; (5) Rituximab: 375 mg/m² da đường tĩnh mạch ngày 1. Phác đồ gồm 6 đợt điều trị, mỗi đợt cách nhau 3 tuần.
Hoá trị liệu liều cao (với các phác đồ như DHAP, ICE) phối hợp với ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân thường được chỉ định cho các trường hợp bệnh nhân tái
phát hoặc không đáp ứng với các phác đồ điều trị kinh điển.