TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

Tác giả: Vũ Minh Phương

MỤC TIÊU

1. Nêu được triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh tăng tiểu cầu tiên phát
2. Nêu được tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tăng tiểu cầu tiên phát theo tiêu chuẩn
   của WHO 2008.
3. Nêu được chẩn đoán phân biệt

1. ĐẠI CƯƠNG

Các bệnh tăng sinh tủy mạn ác tính (myeloproliferative diseases - MPDs)
là một nhóm bệnh ác tính hệ tạo máu tương đối thường gặp bao gồm các bệnh:
đa hồng cầu nguyên phát, tăng tiểu cầu tiên phát; xơ tủy. Đặc điểm chung của
nhóm bệnh lý này là diễn biến mạn tính, lách to kèm theo tăng một hoặc nhiều
dòng tế bào tủy. Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential Thrombocythemia - ET) là
một bệnh nằm trong nhóm Hội chứng tăng sinh tủy được đặc trưng bởi sự tăng
sinh tủy tiên phát nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu và có tăng số lượng tiểu cầu ở
máu ngoại vi. Số lượng tiểu cầu thường tăng trên 1000 G/L. Theo tiêu chuẩn của Nhóm nghiên cứu đa hồng cầu thật (PVSG) thì số lượng tiểu cầu phải trên 600 G/l là tiêu chí bắt buộc để chẩn đoán xác định bệnh tăng tiểu cầu tiên phát. Từ năm 2001, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa thêm vào tiêu chuẩn chẩn đoán bao
gồm sự tăng số lượng các mẫu tiểu cầu lớn, trưởng thành, đồng thời đưa ra các
tiêu chuẩn chẩn đoán loại trừ với các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tủy
và lơ xê mi kinh dòng hạt. Các nguyên nhân gây tăng tiểu cầu phản ứng như
thiếu sắt, cắt lách, phẫu thuật, nhiễm khuẩn, viêm; bệnh tự miễn; ung thư di
căn, các bệnh tăng sinh lympho cũng được loại trừ. Tiêu chuẩn về biến đổi gen
JAK2V617F cũng được coi là một yếu tố quan trọng trong chẩn đoán

2. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Nhìn chung cơ chế bệnh sinh của tăng tiểu cầu tiên phát cũng liên quan
với các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tủy. Những rối loạn này thường có
liên quan với nhau. Trên thực tế, rất nhiều bệnh nhân có thể chuyển từ dạng
này sang dạng khác trong hội chứng tăng sinh tủy trong thời gian điều trị. Từ
năm 2005, trên thế giới đã biết đến vai trò của gen JAK2 (Janus- associated
kinase 2) với điểm đột biến V617F trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng tăng
sinh tủy. Đột biến gen JAK2V617F gặp hầu hết ở bệnh đa hồng cầu thực,
khoảng 50% ở tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy. Bình thường gen JAK2 có vai
trò trong sự phát triển dòng tủy bình thường để truyền các tín hiệu từ các

receptor của các cytokin và các yếu tố phát triển như interleukin 3 (IL-3), các
yếu tố tạo máu như erythropoietin; yếu tố kích thích tạo cụm dòng hạt và mô nô
(GM-CSF; G-CSF) và thrombopoietin (yếu tố kích thích tạo dòng mẫu tiểu cầu).
Đột biến JAK2V617F làm mất vai trò tự điều hòa của JAK2 gây tăng sinh
không kiểm soát các tế bào máu. Tuy nhiên tại sao từ một đột biến có thể gây
các bệnh tăng sinh tủy các dòng khác nhau thì vẫn chưa rõ ràng.

3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

3.1. Triệu chứng lâm sàng

Bệnh thường gặp ở người lớn tuổi, thường là trên 50 tuổi. Tuy nhiên cũng
có trường hợp đặc biệt. Triệu chứng lâm sàng nổi bật của bệnh là tắc mạch hoặc
xuất huyết. Đôi khi bệnh chỉ được phát hiện tình cờ qua kiểm tra xét nghiệm tế
bào máu ngoại vi.
Tắc mạch có thể gặp ở hệ thống tĩnh mạch hoặc động mạch. Bệnh nhân
cũng có thể có các biểu hiện của tắc vi mạch như đau buốt, dị cảm, hoại tử đầu
chi, loét cẳng chân. Một số bệnh nhân có thể có biến chứng tắc mạch ở não, võng
mạc mắt, cơ tim, tĩnh mạch chi, tĩnh mạch lách. Bệnh nhân có thể có các biểu
hiện dị cảm kiểu rát buốt ở tay, chân và giảm dần nếu sử dụng aspirin.
Biểu hiện xuất huyết có thể xuất hiện khi có bất thường về chức năng tiểu
cầu, có thể có chảy máu cấp hoặc mạn tính.
Khoảng 40% bệnh nhân có lách to, số khác có thể teo lách do nhồi máu lách.
Bệnh có thể tiến triển, chuyển thành xơ tủy hoặc lơ xê mi cấp.

3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

3.2.1. Máu ngoại vi

Đôi khi có giảm hồng cầu. Bạch cầu có thể tăng vừa, chủ yếu tăng bạch cầu hạt. Số lượng tiểu cầu tăng; thường tăng rất cao, có thể trên 1000 G/L. Có
thể thấy các tiểu cầu khổng lồ trên tiêu bản máu ngoại vi.

3.2.2. Tủy đồ

Tủy đồ giàu tế bào, tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu với hình thái rối loạn.

3.2.3. Sinh thiết tủy xương

Sinh thiết tủy xương thấy tăng sinh, rối loạn hình thái dòng mẫu tiểu cầu.
Mẫu tiểu cầu đứng tập trung thành đám, có mẫu tiểu cầu lớn, bào tương rộng
và nhân nhiều thùy. Có tăng sinh xơ.

3.3. Di truyền

3.3.1. Nhiễm sắc thể đồ

Nhiễm sắc thể Ph1 âm tính. Đa số các bệnh nhân không có bất thường về
nhiễm sắc thể. Một số bệnh nhân có del(13)(q12q14) có thể chuyển thành xơ
tủy hoặc lơ xê mi cấp.

3.3.2. PCR: khoảng 50% bệnh nhân có đột biến gen JAK2V617F

3.4. Xét nghiệm đông cầm máu

Có thể có thời gian máu chảy kéo dài tuy nhiên ít gặp các trường hợp này,
hoặc giảm ngưng tập tiểu cầu.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định: tiêu chuẩn của WHO năm 2008.

Số lượng tiểu cầu máu ngoại vi ≥ 450 G/l
Sinh thiết tủy xương có tăng sinh mẫu tiểu cầu trưởng thành lớn, không
có bằng chứng tăng tuổi đầu dòng của dòng hạt và hồng cầu.
Loại trừ được các bệnh đa hồng cầu, xơ tủy, lơ xê mi kinh dòng hạt; rối
loạn sinh tủy hoặc các bệnh tân sinh tủy khác theo tiêu chuẩn của WHO
Có đột biến gen JAK2V617F hoặc không có bằng chứng về tăng tiểu cầu
do phản ứng
Chẩn đoán xác định khi có đủ cả 4 tiêu chuẩn trên.

4.2. Chẩn đoán phân biệt

4.2.1. Đa hồng cầu nguyên phát

Tiêu chuẩn chẩn đoán đa hồng cầu nguyên phát của WHO 2008:
A. Tiêu chuẩn chính:
Hb trên 185 g/l đối với nam giới hoặc trên 165 g/l đối với nữ; hoặc tăng
thể tích khối hồng cầu toàn thể trên 25% trị số bình thường.
Có đột biến JAK2V617F.
b. Tiêu chuẩn phụ
Tăng sinh 3 dòng tế bào tủy.
Nồng độ erythropoietin huyết thanh giảm.
Tạo cụm sinh hồng cầu EEC (endogenous erythroid colony)

Chẩn đoán xác định đa hồng cầu khi có cả 2 tiêu chuẩn chính và 1 tiêu
chuẩn phụ hoặc tiêu chuẩn chính số 1 và 2 tiêu chuẩn phụ:

4.2.2. Xơ tủy vô căn

Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ tủy vô căn của WHO 2008.
a. Tiêu chuẩn chính:
Tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu có bất thường hình thái đi kèm với xơ tủy
sợi reticulin và/hoặc collagen; hoặc nếu không có xơ tủy với các sợi reticulin thì có
bất thường mẫu tiểu cầu đi kèm với tăng mật độ tế bào tủy, tăng sinh dòng bạch
cầu hạt và thường giảm dòng hồng cầu (giai đoạn tiền xơ tủy của xơ tủy vô căn)
Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với lơ xê mi kinh
dòng bạch cầu hạt, đa hồng cầu nguyên phát; tăng tiểu cầu tiên phát, rối loạn sinh tủy và
các bệnh lý tân sinh tủy khác.
Có đột biến JAK2V617F hoặc không có bằng chứng về xơ tủy phản ứng
b. Tiêu chuẩn phụ
Tăng hồng cầu, bạch cầu;
Tăng nồng độ LDH huyết thanh;
Thiếu máu.
Lách to.
Chẩn đoán xác định khi có cả 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ

4.2.3. Lơ xê mi kinh dòng hạt

Chẩn đoán lơ xê mi kinh dòng hạt dựa vào các tiêu chuẩn sau:
Các triệu chứng lâm sàng (triệu chứng lách to điển hình, thiếu máu,
gan to, biểu hiện tắc mạch v. v.).
Xét nghiệm công thức máu ngoại vi có số lượng bạch cầu tăng cao và
gặp đủ các lứa tuổi của dòng bạch cầu hạt.
Xét nghiệm tủy đồ cho thấy có sự tăng sinh dòng bạch cầu hạt biệt hoá.
Xét nghiệm NST Ph1 và/hoặc biến đổi gen bcr-abl dương tính.

4.2.4. Tăng tiểu cầu phản ứng

Các nguyên nhân như thiếu sắt, cắt lách, phẫu thuật, nhiễm khuẩn, viêm,
bệnh tự miễn, ung thư di căn, các bệnh tăng sinh lympho có thể gây tăng sinh
tiểu cầu do phản ứng.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Nguyên tắc điều trị

Giảm số lượng tiểu cầu bằng các hóa chất diệt tế bào và gạn tách tiểu cầu (nếu số lượng quá cao)
Chống và dự phòng tắc mạch.

5.2. Điều trị đặc hiệu

Chống và dự phòng tắc mạch: sử dụng aspirin liều thấp, hoặc các thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu khác như dipyridamol; ticlopidin; clopidogrel
Diệt tế bào: bằng hydroxyurea, pipobroman; anagrelid, interferon.
Gạn tiểu cầu bằng máy tách tế bào: trong trường hợp số lượng tiểu cầu
trên 1000 G/l, có nguy cơ tắc mạch cao.

5.3. Điều trị hỗ trợ

Nâng cao thể trạng.
Tăng thải acid uric.
Bồi phụ nước và điện giải (nếu cần).