LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT

Tác giả: Nguyễn Hà Thanh

MỤC TIÊU

1 Trình bày được khái niệm về bệnh lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt.
2. Mô tả được những nét chính về cơ chế bệnh sinh của bệnh lơ-xê-mi kinh dòng
bạch cầu hạt.
3. Mô tả được các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của bệnh lơ-xê-mi kinh
dòng bạch cầu hạt
4. Mô tả được tiêu chuẩn chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn của bệnh lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt.
5. Mô tả được các phương pháp điều trị bệnh lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt.

1. ĐỊNH NGHĨA VÀ DỊCH TỄ

Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt (LXMKDBCH) là một bệnh ác tính hệ
tạo máu; đặc trưng bởi sự tăng sinh các tế bào dòng bạch cầu hạt biệt hóa, hậu
quả là số lượng bạch cầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi của dòng bạch
cầu hạt.
LXMKDBCH là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính. Đây
là một nhóm bệnh lý đơn dòng của tế bào gốc vạn năng có cơ chế bệnh sinh do
Sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào gốc sinh máu trong tủy xương, tiến
triển mạn tính do các tế bào gốc này vẫn còn khả năng biệt hoá đến giai đoạn
trưởng thành: LXMKDBCH được phân loại theo bảng xếp loại của WHO 2008
hoặc FAB. Theo bảng xếp loại FAB, hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính bao
gồm 4 bệnh: (1) LXMKDBCH; (2) Đa hồng cầu nguyên phát (bệnh Vaquez);
(3) Lách to sinh tủy (xơ tủy vô căn); (4) Tăng tiểu cầu tiên phát.
Tiến trình tự nhiên của LXMKDBCH bao gồm 3 giai đoạn: (1) giai đoạn
mạn tính; (2) giai đoạn tăng tốc; (3) giai đoạn chuyển dạng cấp.
LXMKDBCH là một bệnh máu thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh tạo
máu, 20-25% các bệnh lơ-xê-mi). Bệnh gặp ở cả nam và nữ; tỷ lệ nam/nữ khoảng
1,4/1. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, chủ yếu là tuổi trung niên.
2. BỆNH NGUYÊN VÀ BỆNH SINH
LXMKDBCH là một bệnh mắc phải. Tỷ lệ mắc bệnh khá cao trong những người nhiễm chất phóng xạ sau vụ ném bom nguyên tử tại Hiroshima và
Nagasaki và ở các bệnh nhân viêm cột sống dính khớp điều trị bằng xạ trị liệu
cho phép giả định rằng phóng xạ có thể là một nguyên nhân gây bệnh. Chưa có

bằng chứng chắc chắn nào về các yếu tố khác có thể là nguyên nhân gây bệnh
LXMKDBCH như virus hay hoá chất.
Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) là một NST đột biến gặp ở đa số
bệnh nhân LXMKDBCH (trên 90%). Bằng kỹ thuật nhuộm bằng Quinacrin và
Giemsa, người ta thấy rằng NST Ph là kết quả của chuyển đoạn
t(9;22)(q34;q11) giữa nhánh dài NST số 9 và NST số 22. Người ta cho rằng sự
tạo thành NST Ph diễn ra trong giai đoạn sớm của quá trình sinh máu ở một tế
bào gốc vạn năng.
Gen tổ hợp bcr-abl được tạo thành do kết quả chuyển đoạn tạo nên NST
Ph. Sự hình thành gen tổ hợp bcr-abl được coi là khâu quan trọng nhất trong cơ
chế bệnh sinh của bệnh LXMKDBCH. Gen bcr-abl mã hoá tổng hợp protein bất
thường P210 có hoạt tính tyrosine kynase cao và được coi là có vai trò quan
trong gây LXMKDBCH.
3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

3.1. Giai đoạn mạn tính

Giai đoạn mạn tính của LXMKDBCH kéo dài trung bình từ 3 đến 5 năm
và được coi là giai đoạn "lành tính" của bệnh.
Bệnh nhân có các triệu chứng chung của các bệnh ác tính như mệt mỏi
kém ăn, sụt cân; ra mồ hôi đêm.
Bệnh nhân thường có biểu hiện thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa.
Sốt và nhiễm trùng ít khi là triệu chứng khởi phát của LXMKDBCH.
Một số ít bệnh nhân có thể có biểu hiện xuất huyết do bất thường về chức
năng tiểu cầu hoặc chức năng sản xuất các yếu tố đông máu của gan.
Lách to là một triệu chứng điển hình của LXMKDBCH, gặp trên 85-90%
bệnh nhân. Lách trong LXMKDBCH thường rất to (15-20 cm dưới bờ sườn)
Gan to gặp trên 50% bệnh nhân.
Các biểu hiện của bệnh gút do tăng acid uric máu gặp trên một số ít bệnh
nhân LXMKDBCH.
Hội chứng tăng bạch cầu với biểu hiện tắc mạch và tăng độ nhớt máu.
tương đối thường gặp trong LXMKDBCH (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tác tĩnh
mạch dương vật, biểu hiện thần kinh do tăng độ nhớt máu như phù gai thị,
giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác, liệt, v.v.)

3.2. Giai đoạn tăng tốc và chuyển cấp

Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng cho lơ-xê-mi
cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết; nhiễm trùng, hội chứng thâm nhiễm.

Tiên lượng của LXMKDBCH chuyển cấp rất xấu, thời gian sống thêm ngắn
(trung bình từ 3 tháng đến 2 năm kể cả khi điều trị đa hoá trị liệu tích cực)
4. XÉT NGHIỆM
4.1. Giai đoạn mạn tính
Máu ngoại vi: (1) Thiếu máu (thường là nhẹ hoặc vừa) bình sắc, kích thước
hồng cầu bình thường; (2) Số lượng bạch cầu tăng cao (thường trên 50 x 10^9/l);
(3) Gặp đủ các tuổi dòng bạch cầu hạt trong công thức bạch cầu máu ngoại vi;
(4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào dưới 15%; (5) Tăng
tỷ lệ bạch cầu dòng ưa acid và bạch cầu đoạn ưa base; (6) Số lượng tiểu cầu tăng
trên 450 x 10^9/l (gặp trong khoảng 50 - 70% trường hợp).
Tuỷ đồ: (1) Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tủy trên 100 x 10^9/l); (2)
Tăng sinh dòng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi; (3) Tỷ lệ dòng bạch cầu hạt: dòng
hồng cầu (tỷ lệ M: E) trên 10:1 (bình thường là 3-4:1); (4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc
nguyên tủy bào và tiền tủy bào dưới 15%;
Xét nghiệm NST Ph và / hoặc gen bcr-abl: dương tính trên khoảng 90-95%
trường hợp.
Phosphatase kiềm bạch cầu: giảm trên đa số bệnh nhân.
Nồng độ acid uric máu: tăng trên một số bệnh nhân.

4.2. Giai đoạn chuyển cấp

Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào
≥ 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3) Giảm tiểu cầu.
Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu tiểu cầu do bị lấn át
bởi các tế bào non ác tính; (2) Tuỷ xương tăng sinh các tế bào non ác tính (tế bào
blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tủy bào và tiền tủy bào ≥ 20%; (3)
Phân loại thể chuyển cấp dòng tủy hay dòng lympho theo phân loại WHO và FAB.
5. CHẨN ĐOÁN

5.1. Chẩn đoán xác định

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng (triệu chứng lách to điển hình, thiếu
máu, gan to, biểu hiện tắc mạch V. V. .)
Xét nghiệm công thức máu ngoại vi có số lượng bạch cầu tăng cao và gặp
đủ các lứa tuổi của dòng bạch cầu hạt.
Xét nghiệm tủy đồ cho thấy có sự tăng sinh dòng bạch cầu hạt biệt hoá.
Xét nghiệm NST Ph và/hoặc gen tổ hợp bcr-abl dương tính trong 90-95%
trường hợp.

5.2. Chẩn đoán phân biệt

LXMKDBCH cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác trong hội chứng
tăng sinh tủy ác tính, cụ thể là:
(1) Đa hồng cầu nguyên phát: tủy xương tăng sinh chủ yếu dòng hồng cầu; số
lượng bạch cầu có thể tăng vừa phải (thường dưới 50 x 10^9/l), NST Ph âm tính,
phosphatase kiềm bạch cầu tăng
(2) Tăng tiểu cầu tiên phát: tủy xương tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu
cầu, số lượng bạch cầu có thể tăng vừa phải (thường dưới 50 x 10^9/l), NST Ph âm
tính, phosphatase kiềm bạch cầu tăng.
(3) Lách to sinh tủy: tủy xương xơ hoá, số lượng bạch cầu tăng vừa phải
(thường dưới 50 X 109/1), có hình ảnh sinh máu tại lách, NST Ph âm tính;
phosphatase kiềm bạch cầu tăng
Ngoài ta LXMKDBCH còn có thể cần chẩn đoán phân biệt với phản ứng
giả lơ-xê-mi. Trong phản ứng giả lơ-xê-mi bệnh nhân có biểu hiện nhiễm trùng
nặng, số lượng bạch cầu tăng vừa phải (thường dưới 50 x 10^9/l), không gặp các
tuổi đầu dòng của dòng bạch cầu hạt trong công thức bạch cầu, không có sự
tăng sinh ác tính dòng bạch cầu hạt trong tủy xương, NST Ph âm tính;
phosphatase kiềm bạch cầu tăng.

5.3. Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị

Trước kia, với hóa trị liệu cổ điển, chỉ có thể đạt tới mức độ lui bệnh trong:
điều trị LXMKDBCH. Hiện nay, với các phương pháp điều trị mới như điều trị
nhắm đích và ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại, việc điều trị hướng tới mục
tiêu đạt tình trạng lui bệnh hoàn toàn về tế bào di truyền (âm tính hóa NST:
Ph) và lui bệnh hoàn toàn mức độ phân tử (âm tính hóa gen đột biến bcr-abl)
Các tiêu chuẩn lui bệnh nêu trên được mô tả cụ thể dưới đây:
Tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn về huyết học: số lượng bạch cầu (SLBC)
<10 x 10⁹/l, số lượng tiểu cầu (SLTC) <450 x 10⁹/l không còn bạch cầu hạt tủy
trung gian, <5% bạch cầu ưa bazo, lách không to, lâm sàng ổn định.
Tiêu chuẩn lui bệnh về tế bào di truyền: lui bệnh hoàn toàn: Ph(+) 0%
lui bệnh nhiều: Ph(+) 1% - 35%, lui bệnh một phần: Ph(+) 36% - 65%, lui bệnh tối
thiểu: Ph(+) 66% - 95%, không lui bệnh: Ph(+) > 95%.
Tiêu chuẩn lui bệnh mức độ phân tử: lui bệnh hoàn toàn: không phát
hiện thấy bản dịch mã của gen bcr-abl; lui bệnh nhiều: số lượng bản dịch mã
của gen bcr-abl giảm ít nhất 3 log

6. ĐIỀU TRỊ

6.1. Giai đoạn mạn tính

6.1.1. Điều trị thuốc

a. Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase
Lựa chọn điều trị thứ nhất hiện nay đối với LXMKDBCH là các thuốc ức
chế hoạt tính tyrosin kynase. Theo cơ chế bệnh sinh của LXMKDBCH; protein

P210 có hoạt tính tyrosine kynase cao được coi là khâu quan trọng nhất trong
cơ chế gây bệnh.
Imatinib (biệt dược là Gleevec) có khả năng ức chế hoạt động của P210 qua
đó ức chế hoạt tính tyrosin kynase qua đó ngăn chặn sự tăng sinh tế bào ác
tỉnh mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường Thuốc thường được dùng
với liều khởi đầu 400 mg/ngày có thể tăng liều lên 600-800 mg/ngày tùy theo
mức độ đáp ứng điều trị

Mục tiêu điều trị là đạt tới tình trạng lui bệnh hoàn toàn về tế bào di truyền (xét nghiệm NST Ph âm tính) và lui bệnh mức độ phân tử (xét nghiệm gen bcr-abl âm tính).
Trong trường hợp có tình trạng kháng thuốc với imatinib; có thể chuyển
sang sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase thế hệ 2 như dasatinib
hoặc nilotinib.
b. Hydroxyurea
Khởi đầu bằng liều 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày. Giảm liều tuỳ theo
số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp khi số lượng bạch
cầu trở về giá trị bình thường. Mục tiêu điều trị là đạt được và duy trì tình
trang lui bệnh về huyết học.
C. Interferon alpha
Liều khởi đầu 5 MU/m²/ngày: Bệnh nhân cần tiếp tục điều trị trong vòng 3
năm sau khi đạt tình trạng lui bệnh về tế bào di truyền. Sau thời điểm này, có thể
giảm liều Interferon alpha rồi dùng thuốc và xét nghiệm NST Ph mỗi 6 tháng.

6.1.2. Ghép tế bào gốc tạo máu

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA là phương
pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả năng tiến tới khỏi
bệnh trong LXMKDBCH.

6.1.3. Điều trị hỗ trợ

Truyền máu trong trường hợp thiếu máu rõ (nồng độ hemoglobin dưới 70
g/l). Cần hạn chế truyền máu nếu bệnh nhân có số lượng bạch cầu máu ngoại vi
trên 100 x 10⁹/L để tránh tăng nguy cơ tắc mạch.
Bổ sung dịch bằng đường uống (2-3 lít nước hàng ngày)
Allopurinol đường uống 300 mg/ngày để phòng ngừa và điều trị tình trạng
tăng acid uric máu.
Phòng ngừa và điều trị các biến chứng do tăng độ nhớt máu bằng hoá trị
liệu liều cao và/hoặc kết hợp với phương pháp gạn tách bạch cầu.

6.2. Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp

Trong giai đoạn chuyển cấp của LXMKDBCH, cần điều trị như đối với lơ-xê-
mi cấp (đa hoá trị liệu và ghép tủy đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm đích bằng
các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase như imatinib, dasatinib và nilotinib.