HỘI CHỨNG RỐI LOẠN SINH TỦY

Tác giả: Trần Thị Kiều My

MỤC TIÊU

1. Trình bày được khái niệm và cơ chế bệnh sinh của bệnh
2. Trình bày được các bảng phân loại quốc tế và tính điểm tiên lượng hiện đang áp
   dung.
3. Trình bày được nguyên tắc điều trị chung.

1. SƠ LƯỢC VỀ KHÁI NIỆM VÀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU

1.1. Khái niệm

Hội chứng rối loạn sinh tủy Myelodysplastic syndrome (MDS) là một
nhóm bệnh lý của tế bào gốc sinh máu đặc trưng bởi sinh máu không hiệu lực.
Biểu hiện chính của bệnh là giảm ít nhất một dòng tế bào máu ngoại vi, nguyên
nhân là do rối loạn quá trình biệt hóa và trưởng thành của 1,2 hay cả 3 dòng tế
bào (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu) trong tủy xương. Bệnh thường xuất hiện ở
nhóm người cao tuổi (> 60 tuổi). Tần suất mắc bệnh theo các nghiên cứu tại Mỹ
là khoảng 4/100,000 dân ở lứa tuổi 60 nhưng có thể lên tới > 30/100.000 dân
nhóm trên 70 tuổi.
Khái niệm rối loạn sinh tủy có thể gặp trong 3 nhóm bệnh lý sau:
Rối loạn sinh tủy bẩm sinh (congenital myelodysplasia)
Rối loạn sinh tủy mắc phải tiền lơ-xê-mi (acquired myelodysplasia
preleukemia) bao gồm RLST nguyên phát (primary myelodysplastic syndrome)
và RLST thứ phát (secondary myelodysplastic syndrome).
Rối loạn sinh tủy mắc phải có khả năng hồi phục (acquired reversible
myelodysplasia).

1.2. Lịch sử

Trong những năm đầu thế kỷ XX; bệnh đã được mô tả về các biểu hiện lâm
sàng tuy nhiên khi đó bệnh được gọi bằng nhiều tên khác nhau như: thiếu máu
dai dẳng (refractory anemia), thiếu máu tiền lơ-xê-mi (preleukemia anemia), lơ-
xê-mi cấp âm ỉ (smouldering acute leukemia), thiếu máu dai dẳng tăng nguyên
hồng cầu sắt vòng (refractory anemia with ringed sideroblasts), thiếu máu tăng quá
mức nguyên tủy bào (refractory anemia with excess of myeloblasts)

2. SINH BỆNH HỌC

Trong nhóm bệnh lý RLST mắc phải tiền lơ-xê-mi tế bào gốc tạo máu
(haemopoietic stem cell) bị tổn thương, do vậy mà các dòng tế bào do nó sản
sinh ra bị biến đổi theo hướng rối loạn quá trình tăng sinh và biệt hóa. Bệnh có
thể nguyên phát hoặc thứ phát sau các điều trị bằng hóa chất và tia xạ.
Nhóm bệnh lý RLST mắc phải có hồi phục lại bị tổn thương tế bào tiền
thân tạo máu (haemopoietic precursor) do vậy mà biểu hiện giống RLST tiền lơ-xê-mi nhưng lại có thể hồi phục. Nhóm bệnh này liên quan đến tình trạng thiếu
vitamin B12, acid folic, nghiện rượu, bệnh hệ thống, bệnh lao.
Tăng apoptosis; dẫn đến sinh máu không hiệu lực và giảm các dòng tế
bào máu ngoại vi
Tiến triển của bệnh là thường chuyển thành lơ-xê-mi cấp, vì vậy còn
được gọi là nhóm tiền lơ-xê-mi.
Sinh bệnh học thực sự còn chưa được hiểu một cách rõ ràng. Người
ta nhận thấy có sự tham gia bất thường nhiều yếu tố như tổn thương tế bào gốc
sinh máu, vi môi trường tạo máu, tổn thương hệ miễn dịch trong cơ chế bệnh
sinh của bệnh. Ngày nay người ta nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh ngày càng cao. Có
nhiều nguyên nhân có thể dẫn đến tình trạng rối loạn sinh tủy đó là ô nhiễm
môi trường, tiền sử tiếp xúc hóa chất, tia xạ, tiền sử dùng thuốc (nhóm alkyl),
nhiễm virus, một số sai lệch nhiễm sắc thể, lão hóa.

3. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM

3.1. Đặc điểm lâm sàng

Thường gặp ở người lớn tuổi, trên 50 tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ.
Hội chứng thiếu máu (hay gặp nhất); tính chất kéo dài, điều trị bằng
các yếu tố vi lượng không có kết quả.
Hội chứng nhiễm trùng: có thể thấy biểu hiện nhiễm trùng khá đa dạng
(hô hấp, tiết niệu, da.) và dai dẳng; điều trị kháng sinh kém hiệu quả, thường
thấy ở các bệnh nhân giảm bạch cầu hạt.
Hội chứng xuất huyết: gặp ở những bệnh nhân có giảm tiểu cầu; tính
chất đa dạng, nhiều vị trí, kém đáp ứng với truyền tiểu cầu.
Hội chứng u; có thể gặp gan lách to.
Các triệu chứng có thể chỉ đơn độc hoặc phối hợp với nhau tùy từng bệnh
nhân. Có những trường hợp hoàn toàn không có triệu chứng mà chỉ tình cờ phát
hiện qua xét nghiệm huyết học.

3.2. Đặc điểm xét nghiệm

3.2.1. Máu ngoại vi

Số lượng: giảm 1, 2 hoặc cả 3 dòng tế bào máu ngoại vi. Có thể thấy tình
trạng tăng bạch cầu mono.

Hình thái:
- Hồng cầu: có thể gặp các hình ảnh hồng cầu to nhỏ không đều, có chấm ưa
base; có thể Howell Joly, có hồng cầu đa sắc và ưa acid ra máu ngoại vi.
Bạch cầu: bạch cầu đoạn trung tính giảm hoặc mất hạt đặc hiệu, có thể
tăng đoạn hoặc giảm đoạn, có thể Pelger-Huët; có nhân dạng vòng, có
bạch cầu chưa trưởng thành và tế bào non ác tính ra máu ngoại vi. Có
thể có tình trạng tăng bạch cầu mono và có monoblast.
Tiểu cầu: tiểu cầu có kích thước to nhỏ không đều, có thể thấy các tiểu
cầu khổng lồ.
3.2.2. Tủy đồ
Số lượng: hầu hết thấy tình trạng tăng sinh các dòng; tuy nhiên cũng có
thể thấy tình trạng tuyệt sản dòng hồng cầu hoặc mẫu tiểu cầu.
Hình thái:
- Dòng hồng cầu: hình ảnh phát triển không đồng bộ giữa nhân và
nguyên sinh chất. Hồng cầu có nhân bất thường như nhân chia, nhiều
nhân; nhân vệ tinh, có sideroblast vòng (còn gọi là hồng cầu sắt vòng).
Có thể gặp nguyên hồng cầu khổng lồ.
Dòng bạch cầu: có các bất thường về hình thái giống như ở máu ngoại
vi, có thể thấy hiện tượng nhân vỡ, nứt; có chồi, nhân vệ tinh. Tỷ lệ biệt
hóa tế bào kém (tỷ lệ trưởng thành < 1/4), có tế bào non ác tính
(blast). Tăng monoblast. Bất thường hình thái dòng mono (mono khổng
lồ, có các hạt ưa azur bất thường). Có thể gặp hiện tượng thực bào tủy.
Các tế bào blast được chia làm các typ như sau:
Blast typ I: nguyên sinh chất không có hạt; lưới màu nhân mịn và mỏng,
tế bào có hạt nhân to; tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất>0,8.
Blast typ II: kích thước lớn; nhân nhỏ nằm giữa, nguyên sinh chất có hạt
ưa azur, tỷ lệ nhân/nguyên sinh chất < 0,8.
Blast typ III: khi các tế bào có nhiều hạt (≥ 20% hạt và không còn quan sát
thấy vùng Golgi).
- Dòng mẫu tiểu cầu: có thể thấy hình ảnh các mẫu tiểu cầu khổng lồ (có
thể 1 hoặc 2 nhân) hoặc các mẫu tiểu cầu nhiều nhân tròn nhỏ, mẫu
tiểu cầu còi cọc.

3.2.3. Sinh thiết tủy xương

Mật độ tế bào trên tiêu bản tủy đa phần là tăng nhưng cũng có thể bình
thường hoặc giảm. Cấu trúc bình thường của tủy xương có thể bị đảo lộn: các tế
bào dòng hạt thông thường nằm ở vùng trung tâm thì lại chuyển vào trung tâm
của khoang sinh máu. Ngược lại các tế bào dòng hồng cầu bình thường ở vùng

trung tâm thì lại thấy ở vùng sát bề mặt khoang xương; Các tế bào blast có thể
tạo thành cụm (có trên 3 tế bào đầu dòng) được gọi là ALIP (Abnormal
Localization of Immature Precursor).

3.2.4. Di truyền tế bào

Ngoài bất thường NST5 (del 5q), hiện nay chưa thấy bất thường nhiễm sắc
thể nào được coi là đặc hiệu của bệnh. Tuy nhiên người ta cũng thống kê thấy
một số bất thường nhiễm sắc thể hay gặp như: mất nhiễm sắc thể số 5, 7, 20
hay mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5, 7, 20, 11. Các bất thường gen có thể gặp
đơn độc hoặc phối hợp với nhau, trong quá trình tiến triển bệnh có thể xuất hiện
các đột biến mới. Bất thường về di truyền tế bào có một ý nghĩa nhất định trong
tiên lượng bệnh.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định hội chứng rối loạn sinh tủy cần phối hợp giữa khám
lâm sàng, xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, xét nghiệm tủy đồ, sinh thiết tủy
xương và công thức nhiễm sắc thể tủy.
Lâm sàng: có các triệu chứng như thiếu máu; nhiễm trùng, xuất huyết
có tính chất dai dẳng: Các triệu chứng có thể xuất hiện đơn độc hoặc phối hợp
với nhau.
Máu ngoại vi: giảm một hay nhiều dòng tế bào máu, có rối loạn hình
thái kèm theo.
Tủy xương: biểu hiện tình trạng sinh máu không hiệu lực (tủy giàu tế
bào, đôi khi cũng thấy số lượng tế bào tủy bình thường), có rối loạn hình thái
(≥ 10%) ít nhất 1 dòng tế bào. Có thể gặp blast tuy nhiên tỷ lệ tế bào blast dưới
20% tế bào có nhân.
Nhiễm sắc thể tủy; có thể có một số bất thường, lưu ý đến mất đoạn
nhánh dài nhiễm sắc thể số 5 (5q-)
Loại trừ các nguyên nhân có thể gây rối loạn sinh tủy thứ phát như sau điều trị tia xạ, hóa chất, nhiễm độc kim loại nặng; bệnh ung thư khác, thiếu
vitamin B12 và acid folic, nghiện rượu. .

4.2. Chẩn đoán phân biệt

hóa chất, tia xạ, nghiện rượu hay tìm các nguyên nhân ung thư khác.
Thiếu vitamin B12 và acid folic; lưu ý các nguyên nhân cắt đoạn dạ dày.
Suy tủy (khi tủy nghèo tế bào) cần dựa vào hình thái tế bào bị rối loạn;
đặc biệt của dòng mẫu tiểu cầu, có thể có các ALIP và bất thường nhiễm sắc thể
tủy để xác định rối loạn sinh tủy.

Lách to sinh tủy (trường hợp tủy xơ hóa): trường hợp lách to sinh tủy sẽ
thấy lách to nhiều, có nhiều tế bào đầu dòng hồng cầu, bạch cầu, thậm chí mẫu
tiểu cầu ở máu ngoại vi.
Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt (trường hợp rối loạn sinh tủy thể lơ xê
mi kinh dòng bạch cầu hạt-mono): số lượng bạch cầu trong lơ-xê-mi kinh dòng
bạch cầu hạt-mono thường không cao nhiều và số lượng tuyệt đối của tế bào
mono máu ngoại vi > 1 G/l, không có nhiễm sắc thể đặc hiệu Ph1 hay kết hợp gen bcr-abl như trong lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt.
Lơ-xê-mi cấp thể M6: cần lưu ý tiêu chuẩn chẩn đoán LXMC thể M6 là
tỷ lệ Erythroblast chiếm ≥ 50% tế bào có nhân trong tủy và tỷ lệ myeloblast
≥ 30% các tế bào có nhân không thuộc dòng hồng cầu. Nếu không đủ tiêu chuẩn
thì được coi là rối loạn sinh tủy.
Cần theo dõi tỷ lệ blast trong tủy vì khi tỷ lệ blast > 20% tế bào có nhân
trong tủy thì được chẩn đoán là lơ-xê-mi cấp.
Rối loạn dòng hồng cầu bẩm sinh: bệnh nhân thalassemia và thiếu máu
rối loạn hồng cầu bẩm sinh cũng có tình trạng rối loạn hình thái tế bào nhưng
chỉ gặp ở dòng hồng cầu, biểu hiện thiếu máu ngay từ nhỏ, cần phối hợp điện di
huyết sắc tố và phân tích nhiễm sắc thể tủy để chẩn đoán phân biệt.

5. PHÂN LOẠI

Năm 1975, các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) đã đề xuất tên
gọi hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndromes - MDS), và sau đó
tên gọi này đã được thống nhất sử dụng trong y văn

5.1. Phân loại FAB 1982: gồm 5 thể sau

1. Thiếu máu dai dẳng (refractory anemia-RA)
2. Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng (RA with ringed
   sideroblast-RARS)
3. Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào blast (RA with excess of blast-
   RAEB)
4. Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào blast đang chuyển cấp (RAEB
   in transformation- RAEB-t)
5. Lơ-xê-mi kinh dòng tủy-mônô (Chronic Myelo-Mono Leukemia-CMML)
   Các căn cứ phân loại ở bảng sau:

Bảng 6.1. Phân loại rối loạn sinh tủy theo FAB

5.2. Phân loại WHO 2001 và 2008

Hiện nay người ta thường áp dụng phân loại WHO 2001 có sửa đổi năm 2008
chẩn đoán, tiên lượng cũng như lựa chọn phương pháp điều trị với bệnh nhân
Phân loại WHO 2001 và so sánh với bảng phân loại FAB
Phân loại FAB | Tương ứng với phân loại mới (WHO)
Giảm một dòng tế bào dai dẳng (Giảm hồng cầu hoặc
Thiểu máu dai dẳng (RA)
bạch cầu hoặc tiểu cầu dai dẳng)
Thiếu máu dai dẳng Thiếu máu dai dẳng có sideroblast vòng (RARS)
với sideroblast vòng (RARS) | Thiếu máu dai dẳng có sideroblast vòng và tăng tiểu cầu (RARS-t) có gen JAK2 (WHO 2008)
Giảm nhiều dòng tế bào dai dẳng (RCMD), có thể kèm|
sideroblast vòng (RCMD-RS)

Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế bào blast và /L.
RAEB (RAEB-I (5-9% blasts) RAEB-II (10-19%) blasts, có thể
thấy thể Auer
Thiếu máu dai dẳng tăng quá mức tế Hiện nay số lượng blast ≥ 20% được coi là lơ-xê-mi cấp.
bào blast đang chuyển cấp (RAEB-T) Phân loại mới có thêm hội chứng RLST 5q-
Lơ-xê-mi kinh dòng bạch cầu hạt - Thay bằng hội chứng rối loạn sinh tủy - tăng sinh các
mono (CMML) dòng tế bào máu
Hội chứng RLST với 5q-
Một số thể mới không có trong phân Rối loạn sinh tủy không phân loại được (xơ tủy, giảm
loại FAB dòng mẫu tiểu cầu)
Giảm các dòng tế bào máu dai dẳng ở trẻ em (WHO 2008)

6. TIẾN TRIỂN, TIÊN LƯỢNG VÀ ĐIỀU TRỊ

6.1. Tiến triển

Nhìn chung các bệnh nhân đều có tình trạng thiếu máu, xuất huyết hay
nhiễm trùng dai dẳng và đáp ứng kém với các biện pháp điều trị. Bệnh nhân có
thể tử vong do xuất huyết hay nhiễm trùng nặng. Bên cạnh đó, do cần truyền
máu thường xuyên nên bệnh nhân có thể có tình trạng ứ sắt dẫn đến một số
biến chứng như tiểu đường, suy gan, suy tim và có nguy cơ lây nhiễm bệnh
qua đường truyền máu.
Trên 80% số bệnh nhân sẽ tiến triển chuyển lơ-xê-mi cấp sau vài năm

6.2. Các yếu tố tiên lượng

Các yếu tố liên quan đến tiên lượng là tuổi; số lượng bạch cầu trung
tính, số lượng tiểu cầu, tỷ lệ blast và các bất thường nhiễm sắc thể
Người ta thường sử dụng bảng tính điểm tiên lượng IPSS để xác định tiên
lượng cho bệnh nhân.
Bảng 6.2. Hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế
(International Prognostic Scoring System for MDS IPSS)
Yếu tố | Giá trị IPSS score
Blast < 5%
5-10% 0,5
11-20% 1,5
21-30% 2
Gen Bình thường, Y đơn độc, 5q- đơn Tiên lượng tốt 0
độc, 20q- đơn độc
Bất thường khác Trung bình 0,5

Phức tạp, 3 tổn thương hoặc bất Tiên lượng xấu
bất thường NST số 7
Giảm các dòng Hb<100 g/L Không hoặc giảm
tế bào máu dòng
SLBCTT tuyệt đối < 1,5 G/l
SLTC < 100 G/l Giảm 2/3 dòng 0,5
IPSS nguy cơ thấp: 0 điểm
IPSS nguy cơ trung bình 1: 0,5-1
IPSS nguy cơ trung bình 2: 1,5-2
IPSS nguy cơ cao: ≥ 2,5

6.3. Điều trị

6.3.1. Điều trị triệu chứng

Theo dõi thường xuyên xét nghiệm tế bào máu ngoại vi với những trường
hợp không có triệu chứng lâm sàng.
Tùy theo các triệu chứng của bệnh nhân mà đưa ra các biện pháp điều trị
thích hợp như truyền máu hay chống nhiễm trùng. Chăm sóc phòng các nguy cơ
nhiễm trùng là một phần quan trọng trong điều trị bệnh. Ngoài điều trị triệu
chứng thì có thể phối hợp thêm các biện pháp điều trị đặc hiệu khác.

6.3.2. Điều trị theo tiên lượng

Nhóm nguy cơ thấp (IPSS < 1,5) có thể sử dụng nhóm các yếu tố kích thích
tạo máu, Thalidomid, ức chế miễn dịch hay hóa trị liệu liều thấp.
Truyền máu tùy theo thực tế nhu cầu của bệnh nhân cần lưu ý thải sắt
với những bệnh nhân truyền máu nhiều lần hoặc ferritin cao > 1000 ng/ml.
Yếu tố kích thích sinh trưởng hồng cầu: erythropoietin có thể làm giảm
20% nhu cầu sử dụng máu của bệnh nhân.
Có thể phối hợp với các yếu tố kích thích sinh máu bao gồm G-CSF,
(granulocyte colony-stimulating factor) GM-CSF (granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor) yếu tố biệt hóa dòng bạch cầu hạt (All-trans-
retinoic acid) khi số lượng bạch cầu thấp.
Hóa trị liệu thường sử dụng đơn độc với các bệnh nhân nhóm nguy cơ
thấp hoặc các bệnh nhân nhóm nguy cơ trung bình và cao nếu không đủ
điều kiện sử dụng đa hóa trị liệu hoặc ghép tủy.
Lenalidomid; tốt với các bệnh nhân có tổn thương 5q-
Azacitidin và Decitabin: hiệu quả tốt nhất với các bệnh nhân nhóm nguy
cơ cao.
Ức chế miễn dịch: có thể sử dụng corticoid hoặc ATG
Nhóm nguy cơ cao (IPSS ≥ 1,5) có thể sử dụng đa hóa trị liệu như với
lơ xê mi cấp dòng tủy thực sự và ghép tủy đồng loại nếu thể trạng cho phép và có
người cho phù hợp HLA.