BỆNH HEMOPHILIA

Tác giả: Phạm Quang Vinh

MỤC TIÊU

1. Trình bày được cơ sở di truyền của bệnh hemophilia
2. Trình bày được triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn đoán bệnh
3. Trình bày được các thể bệnh, các phương pháp điều trị, chăm sóc bệnh nhân
   hemophilia.

1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM VỀ BỆNH

1.1. Bệnh ưa chảy máu (chảy máu khó cầm)

Máu phải luôn ở trạng thái lỏng để có thể lưu thông trong lòng mạch. Tuy
nhiên khi mạch máu bị tổn thương, máu có thể đông lại để bít lỗ thủng. Máu có
thể đông được là nhờ một hệ thống các yếu tố đông máu. Những yếu tố này có
sẵn trong máu ở dạng chưa hoạt hoá và sẽ hoạt hoá khi tiếp xúc với các yếu tố
tổ chức hoặc yếu tố khác với nội mạc mạch máu.
Máu đông tức là máu chuyển từ trạng thái lỏng thành trạng thái rắn, do
tạo thành các sợi fibrin, các sợi này ôm các thành phần hữu hình tạo nên cục
máu. Fibrin được hình thành nhờ một loạt phản ứng dây chuyền thông qua giai
đoạn hình thành thromboplastin.
Có hai con đường tạo thành thromboplastin là đường nội sinh và đường
ngoại sinh. Cả hai con đường đều quan trọng và bổ sung cho nhau để máu có
thể đông kịp thời khi cần thiết.
Con đường tạo thromboplastin nội sinh bắt đầu từ việc hoạt hoá yếu tố XII
khi yếu tố này tiếp xúc với thành phần khác với nội mạc mạch máu, gọi là yếu
tố tiếp xúc. Yếu tố VIII, yếu tố IX, yếu tố XI cùng tham gia vào con đường này (Sơ đồ 5.1).
Hemophilia là bệnh rối loạn đông máu di truyền gây ra do giảm hoặc bất
thường các yếu tố tạo thành thromboplastin nội sinh.

1.2. Bệnh di truyền

Hoạt tính các yếu tố VIII, yếu tố IX, XI giảm là do cơ thể tổng hợp ra các
yếu tố này không bình thường. Tế bào tổng hợp yếu tố đông máu dựa trên thông
tin là các gen. Gen bất thường (bị đột biến) sẽ tạo ra yếu tố bất thường. Gen chỉ
đạo tổng hợp yếu tố VIII, và gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố IX nằm trên nhiễm sắc

thể (NST) X. Phụ nữ có hai NST X do vậy bệnh chỉ xuất hiện khi cả hai NST
đều mang gen bệnh, trường hợp này rất hiếm. Nam giới chỉ có một NST X nên
sẽ mắc bệnh nếu mang gen bệnh. Như vậy đây là bệnh di truyền lặn, liên kết
giới tính
Bệnh xuất hiện ở con trai nhưng người truyền gen bệnh là mẹ. Trường hợp
mẹ mang gen bệnh sẽ không có biểu hiện lâm sàng chảy máu nhưng do tế bào
mang một NST X bình thường và một NST X bệnh cho nên nếu bố là người bình
thường thì khi sinh con sẽ có theo xác suất là một nửa con trai mang bệnh, một
nửa bình thường, một nửa con gái mang gen bệnh như mẹ còn một nửa con gái
bình thường. Trường hợp bố mang gen và mắc bệnh, mẹ bình thường thì tất cả
con trai sinh ra sẽ không bị bệnh hemophilia (vì con trai không nhận NST X từ
bố) nhưng tất cả những người con gái sẽ là người mang gen bệnh (vì con gái
nhận một NST X từ bố). Trường hợp bố mắc bệnh và mẹ mang gen bệnh có thể
sinh ra con gái mắc bệnh hemophilia. Ngoài ra có một số trường hợp không phát
hiện yếu tố di truyền; có thể gen bị đột biến trong quá trình hình thành giao tử.
Hiện tượng này chiếm khoảng một phần ba các trường hợp hemophilia.
Gen chỉ đạo tổng hợp yếu tố XI nằm trên NST thường, bệnh di truyền
không liên quan đến giới.

                Tiếp xúc
XII ---------> XIIa
                 |
                 v
        XI ----> XIa
                   |
                   v
          IX ----> IXa   \
                   VIII:C |
                   Ca++   |
                   Yt 3TC |
                   X ------> [ Xa        ]
                             [ Va        ]
                             [ Ca++      ]
                             (thromboplastin)
                                   |
                                   v
             prothrombin -------> thrombin

Sơ đồ 5.1. Tóm tắt quá trình tạo thromboplastin nội sinh

1.3. Các thể bệnh hemophilia

Căn cứ yếu tố bị thiếu hụt, người ta chia ra:
- Hemophilia A: thiếu yếu tố VIII (chiếm gần 85% các trường hợp (5000 trẻ trai sinh ra có 1 trẻ mắc bệnh)).
- Hemophilia B: thiếu yếu tố IX (chiếm gần 14% các trường hợp (khoảng 1/30000 trẻ trai)).
- Hemophilia C: thiếu yếu tố XI.
Còn gọi là bệnh Rosenthal biểu hiện thường nhẹ và chiếm khoảng 1%.

1.4. Tỷ lệ mắc bệnh: qua các điều tra, tỷ lệ gần giống nhau ở các vùng; các

nước; tỷ lệ là 30 đến 80 người trên 1 triệu dân. Ở Việt Nam, ước tính có khoảng
5000 người bệnh nhưng chỉ mới phát hiện và điều trị khoảng 50 - 80%.
Tại Viện Huyết học Truyền máu hiện quản lý hơn 1000 bệnh nhân ở các
địa phương khác nhau; trong đó 82,5% là hemophilia A, 17,5% là hemophilia B

2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Gặp ở nam giới
Chảy máu khó cầm là biểu hiện của bệnh. Đặc điểm là chảy máu khó cầm
nhiều bộ phận của cơ thể:
Các hình thức chảy máu;
- Máu chảy khó cầm ở vết thương: đứt tay, chân, nhổ răng, bầm tụ máu khi bị ngã, thường gặp khi trẻ mới tập đi.
Khối máu tụ ở khớp, ở cơ.
- Chảy máu ở niêm mạc: đái máu, đi ngoài ra máu, chảy máu chân răng;
chảy máu mũi
Tính lặp lại: thường chảy máu lần sau xuất hiện ở vị trí chảy máu lần trước
Mức độ chảy máu, độ tuổi bắt đầu xuất hiện tuỳ theo mức độ bệnh gọi
là thể nặng nhẹ.
Vị trí chảy máu:
+ Nhiều nhất là tụ máu khớp (70 - 80%) trong đó khớp gối là hay gặp nhất (50 - 80%) rồi đến khớp khuỷu, cổ chân và khớp háng.
- Khối máu tụ trong cơ và dưới da (10 - 20%).
- Chảy máu vị trí khác (5 - 15%).
Biến dạng khớp: do chảy máu nhiều lần.

3. XÉT NGHIỆM

• Xét nghiệm thăm dò cầm máu: thời gian máu chảy, số lượng tiểu cầu, co cục máu, ngưng tập tiểu cầu bình thường.
• Xét nghiệm thăm dò đông máu ngoại sinh và giai đoạn hình thành fibrin: thời gian prothrombin (PT), thời gian thrombin, fibrinogen bình thường.
  Xét nghiệm thăm dò đông máu nội sinh bị rối loạn: thời gian máu đông,
  thời gian Howell, aPTT kéo dài. Tuy nhiên xét nghiệm thời gian máu đông
  không nhạy, dễ bỏ sót.
• Định lượng VIII, IX giảm (tuỳ theo từng thể bệnh).

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

Trẻ trai (bệnh nhân nam)
Có triệu chứng lâm sàng trình bày ở trên; chú ý chảy máu tái lại nhiều
lần. Tiền sử: bản thân và gia đình: (bản thân bị chảy máu nhiều lần, gia đình có
anh, em, cậu; anh, em con dì bị bệnh)
Xét nghiệm
PT; thời gian máu chảy, ngưng tập tiểu cầu, fibrinogen bình thường
Thời gian máu đông, Howell, aPTT kéo dài.
- Định lượng yếu tố VIII, IX giảm dưới 30%.
(nhiều khi thời gian máu đông bình thường do xét nghiệm này kém nhạy)

4.2. Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh rối loạn đông máu khác.
Bệnh von Willebrand: là bệnh hay gặp, do thiếu hoạt tính yếu tố von
Willebrand là yếu tố tham gia ngưng tập tiểu cầu và có tác dụng gắn với yếu
tố VIII để duy trì ổn định yếu tố VIII trong huyết tương. Bệnh có nhiều thể,
gặp ở cả hai giới, biểu hiện là chảy máu dưới da, một số trường hợp có tụ
máu. Xét nghiệm định lượng thấy hoạt tính yếu tố VIII giảm nhưng có thời
gian máu chảy kéo dài, ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm
Hemophilia mắc phải: bệnh hiếm gặp, cả hai giới đều có thể mắc bệnh,
do xuất hiện kháng thể tự sinh chống lại yếu tố VIII. Biểu hiện thường
là các xuất huyết dưới da thành đám, ít khi xuất huyết ở khớp, xét
nghiệm phát hiện kháng thể kháng VIII
Rối loạn đông máu mắc phải: một số tình trạng bệnh lý như đông máu
rải rác trong lòng mạch, tiêu sợi huyết có kết cục là bệnh nhân chảy

máu. Xét nghiệm có thể phát hiện tình trạng thiếu nhiều yếu tố đông
máu do tiêu thụ và một số sản phẩm trung gian của quá trình đông
máu: rượu (+), D-dimer tăng cao.
Thiếu hụt các yếu tố khác: bệnh hiếm gặp, có thể ở cả 2 giới, phân biệt
bằng xét nghiệm thăm dò đông máu và định lượng yếu tố.
- Xuất huyết giảm tiểu cầu: bệnh ở cả hai giới thường gặp ở nữ, biểu hiện
xuất huyết dưới da, xét nghiệm thấy giảm tiểu cầu.
Các bệnh viêm khớp, cứng khớp: gặp cả hai giới, thường có biểu hiện
sưng, nóng, đỏ ở khớp; xét nghiệm đông máu bình thường. Tuy nhiên cần chú ý
phát hiện bệnh hemophilia khi bệnh nhân có sưng đau khớp nhiều lần gây biến
dạng, tránh vội vàng can thiệp gây chảy máu nặng nề.

5. PHÂN LOẠI HEMOPHILIA

Phân loại theo loại yếu tố bị thiếu hụt (xem phần 1.3)
Căn cứ yếu tố bị thiếu hụt, người ta chia ra:
Hemophilia A, Hemophilia B, hemophilia C, và các thể khác.
Phân loại theo mức độ nặng nhẹ
Bình thường yếu tố VIII ở người dao động từ 30 - 200%. Nếu dưới 30% là bị
bệnh, có thể chia người bị hemophilia ra các thể nặng nhẹ sau:
- Thể nặng: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) dưới 1% so với bình thường,
thường chảy máu khi trẻ mới tập đi. Nếu không được điều trị tốt thì dẫn
tới biến dạng khớp.
Thể trung bình: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) từ 1 đến 5%. Chảy máu tự
nhiên và sau chấn thương.
Thể nhẹ: nồng độ yếu tố VIII (hay IX) từ trên 5 đến 30 %.
Bệnh nhân thể nhẹ thường xuất hiện chảy máu sau phẫu thuật; chấn thương.

6. ĐIỀU TRỊ HEMOPHILIA

6.1. Nguyên tắc điều trị

Tùy theo thể bệnh: hemophilia A, hay B.
Tuỳ theo mức độ bệnh; nhẹ, vừa, nặng
Tuỳ theo yêu cầu: bệnh nhân đang chảy máu nặng, cần cầm máu, cần
phẫu thuật.
Điều trị sớm (ngay khi có chấn thương với thể nhẹ) điều trị dự phòng
với thể nặng.
Phối hợp điều trị tại chỗ và toàn thân, kết hợp điều trị với chăm sóc tốt
bệnh nhân, điều trị chảy máu với giải quyết các di chứng.

6.2. Các phương pháp điều trị cụ thể

6.2.1. Điều trị thay thế (bù) yếu tố thiếu hụt

Các chế phẩm máu
- Huyết tương tươi đông lạnh (HTTĐL): là huyết tương tách từ máu toàn
phần mới lấy (trong 12 giờ) và để lạnh (ở nhiệt độ âm 25°C). HTTĐL có
chứa các yếu tố VIII, IX với nồng độ từ 0,6 đến 0,8 đơn vị/ml.
+ Tủa lạnh yếu tố VIII (tủa VIII): là tủa còn lại sau khi phá đông chậm HTTĐL, tủa có yếu tố VIII (nồng độ từ 2 đến 5 đơn vị/ml) ngoài ra còn
có fibrinogen, yếu tố VII.
- HTTĐL bỏ tủa; là HTTĐL đã lấy tủa, vẫn còn lại yếu tố IX.
- Yếu tố VIII cô đặc, chứa nồng độ yếu tố VIII cao.
- Yếu tố VIII xử lý nhiệt, xử lý bằng chất tẩy (yếu tố VIII cô đặc được xử
lý bất hoạt virus HIV).
+ Yếu tố VIII tái tổ hợp: tổng hợp nhờ công nghệ sinh học, ưu điểm là hàm
lượng cao, bảo quản dễ, không có các yếu tố nguy cơ (virus, miễn dịch)
Yếu tố VIII sản xuất theo kỹ thuật đơn dòng
- Yếu tố VIII từ lợn.
Điều trị cụ thể
Với bệnh nhân hemophilia chưa xác định được thể thì nếu bệnh nhân có
nguy cơ chảy máu có thể dùng HTTĐL
- Với Hemophilia B: dùng HTTĐL hay HTTĐL đã bỏ tủa
Với Hemophilia A: dùng HTTĐL, tủa VIII, yếu tố VIII cô đặc hay yếu tố
VIII tái tổ hợp.
Cách sử dụng và liều dùng
- Bình thường 1 ml huyết tương chứa 1 đơn vị (U) yếu tố VIII. Tuỳ mức độ
thiếu yếu tố VIII và yêu cầu điều trị mà tính lượng yếu tố cần truyền.
VIIIr = (VIIIp - VIIIb) x Pv
VIIIr là số đơn vị VIII cần (đơn vị yếu tố VIII)
VIIIp là nồng độ VIII cần đạt (đơn vị yếu tố VIII/ml)
VIIIb là nồng độ VIII của bệnh nhân trước truyền (đơn vị yếu tố VIII/ml)
Pv là thể tích huyết tương (ml) (ước tính bằng 5% trọng lượng cơ thể).
Theo lý thuyết thì cứ truyền một đơn vị yếu tố VIII cho một kg thể trọng
có thể làm tăng nồng độ VIII lên 2% (0,02 u/ml).
Nồng độ VIII huyết tương cần đạt tuỳ vào bệnh nhân (vị trí chảy máu,
có yêu cầu phẫu thuật hay không) xem bảng 4.1.

Bảng 5.1. Yêu cầu nồng độ VIII trong một số trường hợp bệnh lý
| Tình trạng bệnh nhân | Nồng độ VIII cần đạt (%) | Tần số truyền |
|---|---|---|
| Chảy máu khớp, cơ | 15 - 20 | Hàng ngày |
| Chấn thương | 30 - 50 | 12 giờ |
| Phẫu thuật, chấn thương nặng, chảy máu nội sọ | 80 - 100 | 12 giờ |
Đối với hemophilia nặng và trung bình, nhất là ở trẻ em, cần được điều
trị dự phòng. Mục đích là nâng nồng độ yếu tố luôn luôn trên 1%. Trong những
trường hợp bệnh nhân đã có xuất huyết cũ cũng cần điều trị dự phòng và kết
hợp săn sóc tốt, thường có thể truyền ba lần trong một tuần.

6.2.2. Điều trị khi có kháng yếu tố VIII và đang chảy máu

Liều cao VIII, từ người, từ lợn.
Trao đổi huyết tương, liều cao huyết tương tươi.
Yếu tố VII hoạt hoá.

6.2.3. Điều trị tại chỗ

Khi bệnh nhân đang chảy máu có thể cầm máu tại chỗ bằng băng ép, hoặc
dùng bột thrombin. Trường hợp máu tụ bị vỡ cần vệ sinh tốt vết thương, lấy
máu tụ tránh chèn ép, kết hợp cầm máu tại chỗ
6.3. Kích thích giải phóng VIII (Desmopressin 0,3mg/kg)
6.4. Chăm sóc bệnh nhân
Đối với bệnh nhân chưa có các di chứng: cần tạo điều kiện sống, nghề
nghiệp thích hợp; tránh các chấn thương; Đồng thời bệnh nhân định kỳ đến
bệnh viện kiểm tra, tư vấn và điều trị dự phòng.
Nên tham gia tập luyện thường xuyên, chọn môn tập không đối kháng
như bơi, đi bộ.
Với trẻ em cần chọn đồ chơi thích hợp, thông báo và hướng dẫn gia đình
chú ý tránh cho trẻ các trò chơi có nguy cơ gây chảy máu.
Khi tiêm phòng lưu ý tiêm dưới da, thông báo nhân viên tiêm phòng
biết bệnh của trẻ để chú ý. Cần tiêm vaccin phòng viêm gan.
Đối với bệnh nhân có di chứng khớp (biến dạng hay cứng khớp): cần
phối hợp điều trị dự phòng và tập luyện, thích nghi, tránh teo cơ.
Điều trị ngoại khoa; khi các di chứng làm bệnh nhân đau đớn tuy nhiên
khi phẫu thuật, cần hết sức chú ý chảy máu.
Chăm sóc răng miệng: lưu ý tránh các can thiệp, giữ răng miệng sạch,
hết sức chú ý khi nhổ răng.

6.5. Giảm đau, an thần

6.6. Các thuốc khác: corticoid, EACA

6.7. Điều trị hemophilia B

Ngoài các chế phẩm huyết tương bình thường và xử lý bất hoạt virus HIV
tương tự yếu tố VIII, còn có thể dùng PPSB (phức hợp prothrombin gồm yếu tố
II, VII, IX, X)
7. CÁC DI CHỨNG, BIẾN CHỨNG
Chảy máu khớp nhiều lần nên biến dạng khớp, cứng khớp, teo cơ.
Tai biến khi can thiệp phẫu thuật.
Các biến chứng do truyền máu và chế phẩm nhiều lần.
Bệnh do virus: viêm gan virus B, virus C, thậm chí có nguy cơ cao nhiễm
HIV.
- Xuất hiện kháng thể kháng VIII
(Trường hợp này cần truyền khối lượng VIII lớn).
8. MỘT SỐ VẤN ĐỀ MỚI
Bất thường gen: hiện nay người ta biết nguyên nhân bệnh hemophilia là
do các bất thường gen trên nhiễm sắc thể X. Có các bất thường như mất đoạn
gen, đảo đoạn gen làm không tổng hợp được yếu tố VIII. Cũng có thể bất thường
do thay thế base nito ở bộ ba mã hoá trên ADN tạo nên các bộ ba vô nghĩa hay
bộ ba kết thúc sớm hơn bình thường nên yếu tố VIII được tổng hợp không có
chức năng hoàn chỉnh. Mỗi vùng địa lý, dân tộc có một số đặc điểm bất thường
gen, do vậy có thể xác định loại bất thường hay gặp để giúp phát hiện người phụ
nữ mang gen bệnh, góp phần chẩn đoán sớm, chẩn đoán trước khi sinh.
Yếu tố VIII tái tổ hợp: an toàn, tiện dùng tuy nhiên nay còn đắt
Điều trị bằng ghép gen.
9. XÁC ĐỊNH NGƯỜI PHỤ NỮ MANG GEN
Như đã trình bày trên, bệnh hemophilia là bệnh di truyền; mẹ mang gen
bệnh có thể truyền bệnh cho con trai và truyền gen bệnh cho con gái.
Vì vậy xác định người phụ nữ trong gia đình hemophilia có mang gen bệnh
hay không có ý nghĩa rất lớn trong việc tư vấn và đề phòng chảy máu trẻ lúc
sinh. Hiện nay có nhiều phương pháp xét nghiệm để xác định người phụ nữ có
mang gen bệnh hay không.

9.1. Người phụ nữ được coi là chắc chắn mang gen hemophilia

Là con của người đàn ông bị hemophilia.
Đã sinh hai con trai trở lên bị mắc bệnh hemophilia
- Sinh một con bị hemophilia và có anh trai, cậu hay một người đàn ông
liên quan huyết thống bị hemophilia.

9.2. Người phụ nữ được coi là có thể mang gen hemophilia

Có quan hệ huyết thống với người bị hemophilia phía mẹ nhưng không
có con bị bệnh.
Có một con trai bị hemophilia, trong gia đình không có người nào khác
bị hemophilia
Xác định tình trạng mang gen bệnh của những người phụ nữ mà nghi ngờ
này bằng các kỹ thuật phát hiện gen bệnh.
10. MỘT SỐ ĐIỂM LƯU Ý
Bệnh nhân nam, có tiền sử chảy máu lâu cầm và/hoặc đau cơ (chảy
máu) đau khớp, tụ máu. Phải lưu ý đến hemophilia.
Xét nghiệm: thời gian máu đông nhiều khi không kéo dài. Phải sử dụng
các xét nghiệm: thời gian Howell, APTT, định lượng yếu tố (nếu có thể).
Tư vấn bệnh và chăm sóc cho bệnh nhân và gia đình.