BỆNH TO CÁC VIỄN CỰC

Tác giả: TS. BS. Vũ Bích Nga

Chuong 7
NỘI TIẾT

MỤC TIÊU

1. Trình bày được triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng bệnh to các viễn cực
2. Trình bày được chẩn đoán xác định bệnh to các viễn cực.
3. Trình bày được điều trị bệnh to các viễn cực.

1. ĐẠI CƯƠNG

Bệnh to các viễn cực (Acromegalie) do tăng tiết quá mức hormon tăng trưởng GH ở người trưởng thành gây ra các rối loạn chuyển hóa mạn tính. Nếu
tăng tiết quá mức hormon tăng trưởng xảy ra trước tuổi trưởng thành, khi các
sụn liên hợp chưa cốt hóa, thì gây ra bệnh khổng lồ.
Bệnh to các viễn cực xảy ra sau tuổi dậy thì thường diễn biến âm thầm, với
thời gian muộn trung bình khoảng 10 năm từ khi khởi phát bệnh đến khi được
chẩn đoán. Tỷ lệ mắc thấp trong cộng đồng 3 người/triệu dân/năm. Gần đây doo
tình trạng lạm dụng hormon tăng trưởng (GH) của các vận động viên và bệnh
nhân tìm thuốc trẻ mãi không già dẫn đến tình trạng gia tăng bệnh to viễn cực
vì dùng thuốc. Bệnh thường gặp ở lứa tuổi 20- 50 và gặp cả hai giới.
Nguyên nhân thường do adenoma của tuyến yên, chiếm khoảng 25 - 30%
các trường hợp khối u tuyến yên; hiếm gặp do bệnh lý vùng dưới đồi yên hoặc
các u ác tính ở tụy, phổi.
2. CƠ CHẾ BỆNH SINH
To viễn cực thường là hậu quả của một u tế bào tuyến đơn dòng lành tính
có nguồn gốc từ các tế bào acid (acidophil) ở thùy trước tuyến yên. Các tế bào
này bình thường tiết hormon tăng trưởng (GH) mà quá trình tiết này được kích
thích bởi GHRH hay hormon gây giải phóng GH (GH Releasing Hormon) có
nguồn gốc từ vùng dưới đồi và bị ức chế bởi cả somatostatin có nguồn gốc từ
vùng dưới đồi và IGF-1 hay yếu tố gây tăng trưởng giống insulin 1 (insulin-like
growth factor 1) có nguồn gốc từ các mô ngoại biên. Một phần lớn các tác động
của hormon tăng trưởng được trung gian qua IGF-1, yếu tố gây tăng trưởng và

biệt hóa tế bào được sản xuất trong gan. GH và IGF-1 gây tăng trưởng xương và sụn, gây giảm dung nạp glucose và các thay đổi trong chuyển hóa protein và lipid. Sản xuất quá nhiều GH và tăng tổng hợp IGF-1 hậu quả sẽ gây ra các dấu hiệu lâm sàng như được đề cập trong chương này.
Hormon GH hay còn gọi là hormon hướng thân, là loại polypeptid gồm 191 acid amin. Sau khi được bài tiết, GH sẽ kết hợp với thụ thể đặc hiệu ở màng tế bào cơ quan đích. Các thụ thể đặc hiệu của GH có ở nhiều nơi: gan, tổ chức mỡ, thận, các tế bào miễn dịch, tế bào sụn, các hủy cốt bào. Đặc biệt các thụ thể với GH của người chỉ nhận biết được GH đúng của người và vì vậy dùng GH động vật để điều trị sẽ không có tác dụng đối với các trường hợp lùn do thiếu GH.
Tăng tiết GH sẽ tác dụng lên các cơ quan và tổ chức trong cơ thể:
- Kích thích sự tăng sinh tổ chức sụn và đầu xương, tăng hiện tượng cốt hóa màng ngoài xương. Tác dụng của GH trên xương và sụn thấy rõ ở những nơi có nhạy cảm đặc biệt: xương hàm dưới, cung xương gò má, xương sườn, xương đòn. Do tăng nhu cầu đối với calci, cơ thể cũng huy động calci từ mô liên kết cơ bản của xương, vì vậy cùng một lúc có hiện tượng dày màng xương lại có cả hiện tượng thưa xương trên cùng một xương. Những tác dụng của GH lên quá trình tạo xương và sụn được cho là thông qua kích thích trực tiếp sinh IGF-1 ở gan theo kiểu nội tiết tại mô.
- Tăng khối lượng cơ, giảm khối lượng mỡ trong cơ thể, tất cả các phần mềm của cơ thể đều phát triển.
- Tăng mức lọc cầu thận, tăng co bóp cơ tim.
- Tăng đường huyết do kháng insulin, tăng acid béo tự do.

3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

3.1. Triệu chứng lâm sàng

Bệnh được chẩn đoán thường do các triệu chứng lâm sàng gợi ý với sự thay đổi hình thể ngoài. Triệu chứng thường diễn biến âm thầm, từ từ, xảy ra trước khi chẩn đoán nhiều năm, trung bình khoảng 10 năm.

3.1.1. Triệu chứng do quá tiết GH và IGF-1

• Những thay đổi về hình thể: Cơ thể to, thô do các mô mềm dày và to ra, ngọn chi to ra: tay chân to, dày rộng làm người bệnh phải tăng cỡ nhẫn, găng tay, giầy, dép hàng năm. Lồng ngực bệnh nhân hình thùng, xương ức nhô ra.
• Thay đổi khuôn mặt điển hình: mặt thô, cung mày, gò má nhô, mũi to, răng cửa thưa, lưỡi to và dày, hàm dưới quá phát, giọng nói khàn.
• Da dày, tăng tiết mồ hôi, gai đen.

• Triệu chứng cơ xương khớp: đau nhức xương khớp, thoái khớp, loãng xương, hội chứng đường hầm cổ tay.
• Triệu chứng tim mạch: tăng huyết áp, tim to, bệnh lý cơ tim, suy tim.
• Triệu chứng hô hấp: có thể có cơn ngừng thở khi ngủ.
• Triệu chứng tiêu hóa: táo bón, to đại tràng, gan to, lách to, polyp đại tràng.
• Triệu chứng nội tiết: mất kinh, có thể tiết sữa do khối u chèn ép vùng cuống tuyến yên hoặc u tiết GH phối hợp tiết prolactin, có thể suy sinh dục, liệt dương. Tuyến giáp to, có thể có rối loạn chức năng tuyến giáp. Bệnh nhân cũng có thể có triệu chứng cường tuyến cận giáp.
• Rối loạn chuyển hóa glucose: bệnh nhân có thể có rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường thực sự. Đái tháo đường thường có kháng insulin nhiều, khó kiểm soát đường huyết.
• Tỷ lệ ung thư tăng, nhất là ung thư đại tràng.

3.1.2. Triệu chứng do khối u chèn ép

• Bệnh nhân đau đầu do khối u to choán chỗ trong hộp sọ. Nhìn mờ, giảm thị trường, hay gặp bán manh thái dương do khối u chèn vào chéo giao thoa thị giác.
• Chèn ép cuống tuyến yên làm tăng prolactin máu do mất ức chế điều hòa tiết prolactin của vùng dưới đồi.
• Chèn ép mô tuyến yên bình thường gây suy chức năng tuyến yên dẫn đến suy chức năng các tuyến sinh dục, thượng thận, tuyến giáp.

3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

3.2.1. Xét nghiệm hormon

• GH tăng > 10 µg/l (bình thường < 5 µg/l), không ức chế được bằng nghiệm pháp dung nạp glucose.
• IGF-1 (Somatomedin C) tăng (bình thường 10-1000 ng/ml): xét nghiệm này có giá trị trong chẩn đoán và theo dõi điều trị.
• Tăng insulin huyết thanh xuất hiện ở 70% trường hợp.

3.2.2. Xét nghiệm khác

• Rối loạn chuyển hóa glucose: ĐTĐ hoặc giảm dung nạp glucose.
• Tăng phosphate huyết thanh (do tăng tái hấp thu ở ống thận) và tăng calci niệu do ảnh hưởng trực tiếp của IGF-1 và GH.
• Prolactin huyết thanh tăng khi u phối hợp tiết prolactin hoặc u to gây chèn ép cuống tuyến yên.

• Có thể có suy các tuyến nội tiết khác do khối u chèn ép các vùng bình thường của tuyến yên: FT4 giảm, TSH giảm do suy tuyến giáp, cortisol giảm, ACTH giảm do suy thượng thận, FSH giảm, LH giảm, estradiol giảm, testosteron giảm do suy sinh dục.
• Soi đáy mắt và đo thị trường: có thể thu hẹp thị trường do khối u chèn ép giao thoa thị giác hoặc dấu hiệu tăng áp lực nội sọ.
• Siêu âm tim: tim to, phì đại cơ tim.
• Siêu âm bụng: gan, lách có thể to.

3.2.3. Chẩn đoán hình ảnh

• Chụp X-quang hố yên có thể thấy hố yên rộng, phá hủy mỏm yên. X-quang xương thấy hình ảnh quá phát xương: vòm sọ dày, tăng đường kính trước - sau, xoang trán và xoang hàm rộng ra, tăng kích thước xương hàm, các đường liên đốt ngón tay, ngón chân rộng, tăng bóng mờ của phần mềm trên phim X-quang bàn tay, tăng độ rộng của sụn khớp, hình ảnh "đầu mũi tên" của các xương ngón xa biến đổi dạng nang của xương bàn tay, hình ảnh tương tự có thể quan sát được trên phim X-quang bàn chân, gù cột sống, loãng xương, gai xương do thoái hóa.
• Chụp cộng hưởng từ (MRI) vùng dưới đồi - yên phát hiện các khối u tốt hơn chụp cắt lớp vi tính. Các khối u vùng dưới đồi yên giảm tín hiệu hơn so với mô tuyến trên T1, tăng tín hiệu trên T2. Những u có kích thước > 1 cm được gọi là u to (macroadenoma), u có kích thước < 1 cm gọi là u nhỏ (microadenoma). Các u tiết GH thường được phát hiện muộn với kích thước > 1 cm, u to có thể xâm lấn chèn ép các cấu trúc xung quanh như chéo giao thoa thị giác, xoang hang, xương bướm.
• Cần chụp cắt lớp phổi hoặc ổ bụng trong trường hợp nghi ngờ u tiết GH lạc chỗ.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

Dựa vào các triệu chứng lâm sàng có thay đổi hình thể rất gợi ý bệnh to các viễn cực. Xét nghiệm khởi đầu được chỉ định làm ở bệnh nhân nghi ngờ bị to các viễn cực là định lượng nồng độ IGF-1 và GH máu. Nếu nồng độ GH < 0,4 µg/l và nồng độ IGF-1 trong giới hạn bình thường (sau khi đã hiệu chỉnh theo tuổi và giới) thì loại trừ chẩn đoán to viễn cực. Nếu kết quả của 1 trong 2 xét nghiệm trên bất thường, cần tiến hành làm nghiệm pháp gây tăng glucose máu bằng đường uống trong vòng 2h như sau:
Lấy máu để định lượng nồng độ GH và glucose máu nền. Cho bệnh nhân uống 75 gam đường glucose

trở về bình thường ở khoảng 80%. Cabergoline có thể đưa nồng độ IGF-1 về bình thường chỉ khi sử dụng với liều 1 - 2 mg/tuần. Tuy nhiên, ít khi thuốc này được sử dụng đơn độc. Khi cabergoline được điều trị phối hợp với các chất đồng vận somatostatin, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng điều trị tăng lên.
- Chất đối kháng thụ thể GH: pegvisomant, có tác dụng chẹn tác dụng ngoại biên của GH, làm giảm sản xuất IGF-1. Với liều 10 - 20 mg/ngày tiêm dưới da, giúp làm giảm nồng độ IGF-1 về bình thường ở hơn 90% bệnh nhân. Mặc dù có những mối lo ngại về sự tiết GH quá mức và khối u có thể to ra do mất cơ chế ức chế ngược từ IGF-1, hiện vẫn chưa thấy xuất hiện những vấn đề nghiêm trọng liên quan đến việc dùng thuốc. Pegvisomant hiệu quả nhưng việc sử dụng còn hạn chế do giá thành và sự bất tiện khi phải tiêm hằng ngày. Vì vậy nó được sử dụng chủ yếu ở những bệnh nhân thất bại với điều trị phẫu thuật và các chất đồng vận somatostatin. Trong quá trình điều trị GH có thể tăng lên, khối u có thể to ra nên cần chụp MRI mỗi 6 tháng. Có thể dùng phối hợp với Octreotid hoặc Lanreotid.

5.3. Xạ trị

Chỉ định khi bệnh nhân không thể phẫu thuật, không khỏi sau phẫu thuật và không dung nạp với thuốc. Nồng độ GH giảm rất chậm sau điều trị và tỷ lệ suy thùy trước tuyến yên cao.
Tia xạ liều cao với liều 4500 - 5000 cGy, mặc dù tỷ lệ thành công đến 60% ở 80% bệnh nhân, nhưng không nên sử dụng, bởi vì nồng độ GH thường trở về bình thường muộn 10 - 15 năm sau điều trị. Trong một nghiên cứu, nồng độ GH dưới 10 ng/ml (460 pmol/L) ở 38% bệnh nhân sau điều trị xạ trị 2 năm, ở 73% sau 5 năm và ở 81% sau 10 năm. Sau 15 năm, 69% bệnh nhân đạt được nồng độ như trên. Suy tuyến yên xảy ra với tần suất đáng kể, suy giáp ở 19%, suy sinh dục đến 50 - 60% sau điều trị xạ trị.

5.4. Phẫu thuật bằng dao Gamma (Gamma knife)

Chỉ định, khi kích thước u < 3 cm, u còn nằm trong hố yên hoặc các tổn thương xa chéo thị giác. Gamma knife đã được sử dụng nếu khối u tập trung tại hố yên. Tỷ lệ tái phát sau 2 năm khoảng 50 - 70%.

6. TIÊN LƯỢNG

Tỷ lệ tử vong do bệnh to các viễn cực cao hơn gấp đôi bình thường. Các biến chứng chính của bệnh là bệnh lý tim mạch, bệnh mạch não, đái tháo đường, bệnh lý hô hấp, ung thư.