XƠ CỨNG BÌ

Tác giả: TS. BS. Nguyễn Văn Hùng

MỤC TIÊU
1. Trình bày được các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì.
2. Trình bày được chẩn đoán bệnh xơ cứng bì.
3. Trình bày được điều trị bệnh xơ cứng bì.

1. ĐẠI CƯƠNG

Xơ cứng bì là một bệnh hệ thống điển hình với tổn thương đặc trưng là tình trạng xơ cứng của da. Là bệnh hệ thống có tỷ lệ tử vong cao nhất trong
số các bệnh khớp tự miễn. Do đó, việc chẩn đoán sớm và đúng xơ cứng bì đóng
vai trò quan trọng. Biểu hiện lâm sàng của bệnh khá đa dạng và việc phân loại
bệnh có tầm quan trọng trong chẩn đoán và điều trị. Cần phân biệt rõ các thể xơ cứng bì khu trú, toàn thể và các tổn thương tương tự xơ cứng bì. Tiêu chuẩn chẩn đoán chính thức chưa được thống nhất và chủ yếu tập trung vào phân biệt
Xơ cứng bì với các bệnh mô liên kết khác. Mặc dù chưa có thuốc điều trị đặc
hiệu, những phương pháp điều trị gần đây đã có nhiều tiến bộ, giúp cải thiện
tiên lượng của bệnh.

2. DỊCH TỄ HỌC

Xơ cứng bì là một bệnh không thường gặp do đó không có nhiều các nghiên
cứu dịch tễ học về bệnh. Các thống kê ở Mỹ về tỷ lệ mắc của bệnh vào khoảng 1
đến 2 trường hợp/10.000 người và tỷ lệ mới mắc chỉ bằng 1/10 con số này. Các
thống kê trong bệnh viện, nơi thường có các bệnh nhân nặng và xơ cứng bì toàn
thể điều trị cho thấy tỷ lệ các trường hợp xơ cứng bì khu trú thấp hơn so với các
nghiên cứu trong cộng đồng.
Mặc dù cơ sở, di truyền được cho là có liên quan đến sự xuất hiện bệnh, các
yếu tố môi trường cũng được xem là yếu tố làm khởi phát bệnh xơ cứng bì. Tuy
nhiên cần có các nghiên cứu dịch tễ lớn hơn trong quần thể đông hơn để khẳng
định các giả thiết này.

3. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

Xơ cứng bì là một bệnh hệ thống phức tạp với cơ chế bệnh sinh có sự
tham gia của nhiều loại tế bào tương tác với nhau thông qua nhiều cơ chế và
phụ thuộc vào các yếu của môi trường nội sinh và các chất trung gian hoạt hóa.

• Một số gen được cho là có liên quan đến sự xuất hiện của bệnh bao gồm các gen quy định cấu trúc của CXCR2, yếu tố hoại tử u 836A, interleukin 10, SPARC, protein hấp dẫn đại thực bào 1, yếu tố tăng trưởng β1.
• Yếu tố miễn dịch có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ cứng bì. Tại các tổn thương da và phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì có sự tập trung của các tế bào viêm như bạch cầu mô nô, lim phô bào và các tế bào miễn dịch khác. Ngoài ra có sự lưu hành của kháng thể kháng nhân và các kháng thể tự miễn khác trong máu của bệnh nhân xơ cứng bì như kháng thể kháng centromere, Scl-70, RNAP, nRNP.
  Bệnh lý mạch và tình trạng xơ hóa là nguyên nhân dã đến các tổn thương ở da, ở các tạng và dẫn đến các biến chứng như tăng áp lực động mạch phổi, suy thận có thể gây tử vong cho người bệnh.

4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Về mặt lâm sàng, các triệu chứng của xơ cứng bì thay đổi về mức độ và phạm vi ở mỗi bệnh nhân. Có một số triệu chứng thường gặp ở phần lớn các trường hợp như hiện tượng Raynaud, trào ngược dạ dày thực quản, đau khớp, đau cơ và mệt mỏi.
Tổn thương da
- Biểu hiện ở da dễ nhận thấy là tình trạng dày, cứng, mất khả năng đàn hồi. Tuy nhiên không phải tất cả các bệnh nhân đều có dấu hiệu này. Với thể xơ cứng bì khu trú, các vị trí tổn thương hay gặp là mặt, phần da vùng xa các chi từ khớp khuỷu hoặc khớp gối (Hình 3.1). Hội chứng CREST (calcinosis, Raynaud phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasias) là một thể xơ cứng bì khu trú với biểu hiện tổn thương da ở các ngón tay. Với xơ cứng bì lan tỏa, tổn thương da thường xuất hiện ở các vùng da gần cơ thể như ở gốc chi, da ở thân.

Hình 3.1. Tổn thương xơ da trong xơ cứng bì toàn thể. Tổn thương xơ da xuất hiện ở chi vùng gần khớp khuỷu (A), gối, ngực. Tổn thương xơ da và loét bàn tay (B), thường kèm biểu hiện Raynaud, co kéo mô mềm

• Ở giai đoạn sớm, da phù nề và viêm, có thể có ban đỏ và thay đổi về sắc tố ở vùng da bị bệnh. Các mảng sắc tố có hình dạng và màu sắc giống như lang ben hay có màu muối tiêu. Trong giai đoạn này, tình trạng viêm ở da có thể gây cảm giác ngứa, khó chịu kéo dài vài tuần đến vài tháng.
• Sự tăng sinh và liên kết của collagen ở da dẫn đến tình trạng dạ dày và cứng. Giai đoạn muộn của bệnh, vùng da tổn thương sẽ teo, khô và bong vảy do tình trạng giảm tiết của các tuyến dưới da. Ngoài ra, có thể gặp các tổn thương như giãn mạch dưới da, thường xuất hiện ở mặt, gan bàn tay, niêm mạc (Hình 3.2). Một số bệnh nhân có thể có lắng đọng calci dưới da, hay gặp ở các ngón tay hoặc mặt duỗi của cẳng tay.

Hình 3.2. Tổn thương da khu trú trong xơ cứng bì thường xuất hiện ở mặt, cổ (A, B) hoặc ở bàn tay và các ngón tay có thể kèm với các tổn thương hoại tử da (C, D)
Bệnh lý mạch máu
- Thường gặp ở trong bệnh xơ cứng bì và tại nhiều vị trí do tình trạng tăng sinh và hoạt hóa của các tế bào cơ trơn thành mạch và tế bào nội mạc, dẫn đến tình trạng hẹp và tắc mạch. Các tổn thương này gây tình trạng thiếu máu và rối loạn chức năng của tổ chức bị bệnh như suy tim, tăng áp lực động mạch phổi, suy thận hoặc tổn thương các cơ quan khác.

Hình 3.3. Tổn thương mạch thường nổi trội với biểu hiện Raynaud, viêm ngón (A), hoại tử đầu ngón (B).
- Hiện tượng Raynaud thường là biểu hiện sớm và gặp hầu hết ở các bệnh nhân. Dấu hiệu này thường xuất hiện trước các biểu hiện khác trong xơ cứng bì khu trú nhưng thường xảy ra đồng thời với các tổn thương khác trong xơ cứng bì toàn thể. Hiện tượng Raynaud là tình trạng co mạch các đầu ngón tay xuất hiện và nặng lên khi tiếp xúc với môi trường lạnh, làm các ngón trở nên tái hoặc trắng sau đó chuyển thành màu tím, kèm theo cảm giác tê buốt. Các hiện tượng này giảm hoặc hết khi được sưởi ấm. Trong trường hợp nặng, thường có đau nhiều và có thể dẫn đến loét, hoại tử đầu chi hoặc phải cắt cụt (Hình 3.3).
Tổn thương phổi
- Khoảng 25% trường hợp xơ cứng bì có các biểu hiện triệu chứng tại phổi. Tình trạng xơ hóa tổ chức kẽ ở phổi thường xảy ra ở thể xơ cứng bì lan tỏa và xuất hiện sớm. Tăng áp lực động mạch phổi thường diễn ra chậm và hay gặp ở các bệnh nhân xơ cứng bì khu trú. Các tổn thương phổi có thể không có triệu chứng hoặc có thể gây tình trạng khó thở, đặc biệt khi gắng sức. Ở giai đoạn muộn có thể có suy tim phải.
Tổn thương đường tiêu hóa
- Có thể xuất hiện cả ở đường tiêu hóa trên và dưới và thay đổi theo từng người bệnh. Người bệnh có thể có cảm giác nuốt khó, nuốt nghẹn, đau ngực không ổn định, đau rát sau xương ức, hiện tượng trào ngược dạ dày thực quản và ho. Một số trường hợp có biểu hiện chướng hơi, táo bón, giảm hấp thu, ỉa chảy do hậu quả của các tổn thương niêm mạc và rối loạn nhu động dạ dày ruột. Những trường hợp tổn thương nặng có thể có loét và chảy máu đường tiêu hóa, dò hoặc thủng ruột gây nhiễm trùng hoặc viêm phúc mạc.
Tổn thương thận
- Ít gặp trong xơ cứng bì tuy nhiên nếu xuất hiện thì thường nặng. Tổn thương thận gặp trong khoảng 10% trường hợp xơ cứng bì, biểu hiện bằng tình trạng tăng huyết áp ác tính, xuất hiện đột ngột và dễ dẫn đến suy thận.

Tổn thương tim
- Hay gặp trong thể xơ cứng bì lan tỏa, với biểu hiện lâm sàng có thể đau ngực, hồi hộp, khó thở khi gắng sức. Tình trạng thiếu máu cơ tim do bệnh lý vi mạch có thể gây ra các dải hoại tử và xơ hóa cơ tim dẫn đến các rối loạn nhịp, rối loạn chức năng tâm trương và suy tim. Viêm màng ngoài tim có thể gây tràn dịch ít không triệu chứng hoặc nặng gây ép tim.
Tổn thương cơ xương khớp
- Với các biểu hiện từ nhẹ như đau khớp đến viêm khớp không bào mòn với tổn thương màng hoạt dịch khớp giống như trong viêm khớp dạng thấp. Các tổn thương viêm ngón có thể dẫn đến co rút khớp. Tổn thương cơ và gân có thể gây đau, nhất là khi thăm khám, kèm theo hạn chế vận động các khớp liên quan. Tổn thương viêm cơ, xơ hóa cơ cũng có thể gặp và thường nằm trong bệnh cảnh của hội chứng hỗn hợp với các triệu chứng của các bệnh hệ thống khác như viêm da cơ, lupus...
Các tổn thương khác
- Một số biểu hiện khác có thể gặp trong xơ cứng bì bao gồm khô mắt, khô miệng giống trong hội chứng Sjögren. Đau liên quan đến các biểu hiện như loét ngón, xơ hóa gân, co rút khớp hoặc các tổn thương ở cơ và khớp khác, hội chứng đường hầm cổ tay.
- Một số trường hợp có thể có trầm cảm và các rối loạn tâm thần liên quan đến các triệu chứng như đau, lo lắng về bệnh hoặc do thiếu sự giúp đỡ, chăm sóc. Ít có các rối loạn tâm thần liên quan tới tình trạng nặng của bệnh.
- Có thể có rối loạn hoạt động sinh dục như liệt dương ở nam giới, khô âm đạo, đau khi giao hợp ở nữ giới.

5. TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG

Thăm dò cận lâm sàng có giá trị hỗ trợ chẩn đoán xơ cứng bì với các xét nghiệm miễn dịch và hình ảnh.
- Kháng thể kháng nhân (ANA) có tỷ lệ dương tính cao nhưng không đặc hiệu cho bệnh xơ cứng bì vì cũng gặp trong các bệnh lý tự miễn khác như lupus ban đỏ hệ thống, viêm tuyến giáp Hashimoto, viêm gan virus C.
- Kháng thể kháng centromere phát hiện được trong 20-40% trường hợp, chủ yếu trong hội chứng CREST, các trường hợp thiếu máu ở ngón nặng gây hoại tử và những trường hợp có tăng áp lực động mạch phổi. Tuy nhiên kháng thể này cũng dương tính trong một số bệnh lý như xơ gan mật tiên phát, hội chứng Sjögren.
- Kháng thể kháng topoisomerase I (kháng Scl-70) cũng gặp trong 20-40% bệnh nhân xơ cứng bì và thường là các bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa, bệnh phổi kẽ và có tiên lượng xấu.

• Ngoài ra, một số tự kháng thể như kháng thể kháng RNAP I, II và III cũng dương tính ở các bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa, tổn thương tim và thận và làm tăng nguy cơ tử vong.
• Các xét nghiệm hình ảnh chủ yếu giúp phát hiện các tổn thương ở phổi. X-quang quy ước có thể cho thấy tình trạng tổn thương xơ hóa ở phổi. Để đánh giá chính xác các tổn thương phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì cần chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng và độ phân giải cao. Các tổn thương có thể gặp là xơ hóa tổ chức kẽ, tổn thương dạng kính mờ ở cả hai phổi.
• Siêu âm tim giúp thăm dò các tổn thương và chức năng tim đồng thời đánh giá áp lực động mạch phổi.
• Chụp thực quản giúp đánh giá chức năng và các tổn thương trong trường hợp người bệnh có biểu hiện các triệu chứng ở thực quản.
• Đo chức năng hô hấp đánh giá mức độ ảnh hưởng của các tổn thương phổi.

6. CHẨN ĐOÁN

6.1. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xơ cứng bì dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ khi có các biểu hiện sau.

• Có tổn thương dầy và xơ da vùng gần với khớp bàn ngón tay hoặc có hai trong số các dấu hiệu sau.
• Viêm ngón.
• Sẹo ở ngón tay (dấu vết của mất tổ chức ở ngón tay do hậu quả của thiếu máu).
• Xơ hai đáy phổi.
  Chẩn đoán xơ cứng bì cũng được xác định khi người bệnh có 3 trong số năm biểu hiện của hội chứng CREST, bao gồm lắng đọng calci, hiện tượng Raynaud, rối loạn vận động thực quản, viêm ngón và giãn mạch trên da.

Những bệnh nhân có hiện tượng Raynaud rõ, có bất thường về mao mạch ở chân móng và có kháng thể tự miễn liên quan đến xơ cứng bì dương tính có thể được chẩn đoán xơ cứng bì giai đoạn sớm hoặc xơ cứng bì nhẹ.

6.2. Chẩn đoán phân biệt

Do có chung một số đặc điểm tương tự với một số bệnh hệ thống khác, việc chẩn đoán xác định xơ cứng bì ở giai đoạn sớm có vai trò quan trọng vì điều trị sớm sẽ giúp giảm được các biến chứng nặng và tỷ lệ tử vong.
- Hiện tượng Raynaud cần được phân biệt với các bệnh Raynaud tiên phát, lupus ban đỏ hệ thống, Raynaud do thuốc hoặc hóa chất, bệnh ngưng kết globulin hay fibrinogen do lạnh, viêm mạch hệ thống, hội chứng ống cổ tay.

• Dầy da cần được phân biệt với phù niêm, viêm cân mạc tăng bạch cầu ái toan, tình trạng thải ghép, hội chứng đau cơ do tăng bạch cầu ái toan.

• Với các triệu chứng lồng ghép cần phân biệt xơ cứng bì với các bệnh hệ thống khác như lupus ban đỏ, viêm da cơ, hội chứng Sjögren.

7. TIẾN TRIỂN VÀ BIẾN CHỨNG

• Nếu không được điều trị, xơ cứng bì sẽ tiến triển nặng dần và có thể dẫn đến các biến chứng. 50% trường hợp xơ cứng bì có tổn thương liên quan liên quan đến bệnh lý mạch máu. Các biến chứng bao gồm thiếu máu ngón tay, viêm chân móng, sẹo đau, loét da.
• Tổn thương thận có thể dẫn đến tổn thương viêm cầu thận, viêm mạch thận, suy thận.
• Các tổn thương phổi dẫn đến tình trạng xơ hóa tại phổi và tăng áp lực động mạch phổi.
• Các biến chứng ở tim có thể gặp bao gồm suy tim, các rối loạn nhịp tim.
  Ngoài ra các biến chứng về đường tiêu hóa, - Ngoài ra các biến chứng về đường tiêu hóa, các tổn thương ở cơ cũng có thể xảy ra ở những trường hợp bệnh tiến triển nặng và ở giai đoạn muộn của bệnh.

8. ĐIỀU TRỊ

Cho đến nay chưa có loại thuốc nào có thể điều trị được tất cả các triệu chứng của xơ cứng bì và không có một phương pháp điều trị đặc hiệu cho bệnh. Điều trị xơ cứng bì cần được dựa trên các biểu hiện lâm sàng và trên từng người bệnh cụ thể. Thuốc lựa chọn dựa vào tổn thương ở cơ quan đích và mức độ tổn thương.

8.1. Điều trị tổn thương xơ hóa và viêm

• Tình trạng xơ hóa cần được điều trị sớm và tích cực. Các thuốc được chỉ định trong điều trị tổn thương xơ hóa bao gồm D-penicillamin, glucocorticoid, methotrexat, mycophenolat mofetil, cyclophosphamid và truyền immunoglobulin miễn dịch. Cần chú ý các tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc trong quá trình điều trị.
• Corticosteroid được chỉ định trong điều trị viêm trong xơ cứng bì như các tổn thương viêm ở khớp, ở da hoặc phổi với liều khởi đầu trung bình và giảm dần. Thử nghiệm lâm sàng liều cao corticosteroid 1000 mg x 3 ngày kết hợp methotrexat 15 mg/tuần trong 6 tháng, có tác dụng cải thiện các triệu chứng của các bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể nặng. Tuy nhiên, cơ chế tác dụng chính xác của corticosteroid trong bệnh xơ cứng bì chưa được hiểu biết rõ ràng và có mối liên quan giữa việc sử dụng corticosteroid với tổn thương thận ở bệnh nhân xơ cứng bì. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng corticosteroid trong điều trị bệnh.

8.2. Điều trị tổn thương mạch máu

• Điều trị tổn thương mạch máu bao gồm yếu tố Raynaud và các tổn thương vi mạch khác do quá trình tăng sinh nội mạc, hẹp và tắc mạch.
• Điều trị biểu hiện Raynaud bao gồm các biện pháp dự phòng và sử dụng các thuốc giãn mạch. Cần giữ ấm không chỉ các chi mà toàn thân, tránh tiếp xúc với môi trường lạnh. Tránh sử dụng các thuốc có khả năng gây co mạch như các thuốc kích thích giao cảm, kháng serotonin. Một số thuốc chống ung thư như bleomycin, vinblastin có thể gây tắc mạch và làm hiện tượng Raynaud nặng lên. Tránh hút thuốc lá hay sử dụng cafeine vì có thể làm nặng tình trạng thiếu máu trong Raynaud.
• Các thuốc giãn mạch được chỉ định khi có tình trạng thiếu máu nặng hoặc khi các chức năng và chất lượng cuộc sống của người bệnh bị ảnh hưởng hoặc khi các biện pháp dự phòng không đủ hiệu quả. - Nhóm thuốc chẹn kên calci bao gồm nifedipin, amlodipin, felodipin, nisodipin có thể được chỉ định. Các thuốc thế hệ sau có tác dụng tốt và an toàn hơn nifedipin. Liều thường được chỉ định từ 5 - 20 mg/ngày. Chú ý, mỗi người bệnh có mức độ dung nạp và đáp ứng khác nhau với mỗi thuốc.
• Các thuốc ức chế men chuyển được chỉ định trong trường hợp xơ cứng bì có tăng huyết áp và các tổn thương thận. Thuốc ức chế men chuyển có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc chẹn kênh calci trong trường hợp không đáp ứng với điều trị.
• Dẫn chất nitrate và các chế phẩm điều trị tại chỗ có chứa nitrat được sử dụng hợp với các thuốc chẹn kênh calci.
• Ngoài ra một số phương pháp khác như sử dụng các thuốc ức chế prostaglandin, thuốc ức chế thụ thể endothelin, thuốc ức chế phosphodiesterase, ức chế serotonin, thuốc chống đông và phẫu thuật cắt thần kinh giao cảm cũng được áp dụng trong điều trị hiện tượng Raynaud với một số hiệu quả nhất định.

8.3. Điều trị tổn thương thận

• Cần theo dõi huyết áp thường xuyên và xét nghiệm kiểm tra chức năng thận hàng tuần.
• Nhóm ức chế men chuyển có tác dụng tốt trong kiểm soát huyết áp và hạn chế tổn thương tiến triển ở thận. Có thể thay thế bằng nhóm ức chế thụ thể angiotensin II. Mục tiêu điều trị với tổn thương thận là duy trì huyết áp ở mức 130/80 mmHg hoặc thấp hơn.

8.4. Điều trị tổn thương phổi

• Cần được đánh giá và theo dõi bằng chụp cắt lớp vi tính lồng ngực lớp mỏng có độ phân giải cao. Khi có tổn thương hoặc tiến triển của tổn thương thì cần điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Cyclophosphamid đường uống, sử

dụng hàng ngày hoặc đường truyền tĩnh mạch hàng tháng trong 4 - 6 tháng, sau đó 3 tháng một lần đến 2 năm.
- Điều trị tăng áp lực động mạch phổi cần được đánh giá và theo dõi cùng với các triệu chứng khác. Các thuốc được chỉ định trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì gồm nhóm kháng endothelin-1 (biệt dược bosentan), prostaglandin (biệt dược iloprost) và nhóm ức chế phosphodiesterase. Gần đây sindenafil cũng được sử dụng trên lâm sàng trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi ở bệnh nhân xơ cứng bì với một số hiệu quả nhất định.

8.5. Điều trị tổn thương đường tiêu hóa

• Tương đối đơn giản nhưng lại có hiệu quả tốt đến chất lượng cuộc sống người bệnh.
• Hội chứng trào ngược dạ dày thực quản và rối loạn vận động thực quản được điều trị hiệu quả nhất bằng nhóm ức chế bơm proton, với liều dùng một đến hai lần/ngày (ví dụ omeprazol 20-40 mg sử dụng 1-2 lần một ngày). Có thể dùng các thuốc điều hòa nhu động dạ dày ruột nếu cần thiết. Ngoài ra, chế độ ăn cần được điều chỉnh như ăn nhiều bữa trong ngày với số lượng thức ăn ít cho mỗi bữa, không dùng sữa 2-3 giờ trước khi ngủ, nằm đầu cao, tránh các yếu tố làm nặng bệnh như rượu, cafe, thuốc lá...
• Tổn thương đường tiêu hóa dưới thường ít gặp ở bệnh nhân xơ cứng bì nhưng nếu có thì thường khó điều trị hơn. Rối loạn có thể gặp là ỉa chảy với các mức độ khác nhau. Các thuốc giảm nhu động ruột như loperamid hoặc các thức ăn có nhiều xơ có thể có tác dụng tốt. Nhóm thuốc điều hòa nhu động ruột cũng có thể được chỉ định trong trường hợp này. Trong một số trường hợp có thể phải dùng kháng sinh nếu có bằng chứng ỉa chảy nhiễm khuẩn. Các thuốc có thể chỉ định là metronidazol, erythromycin, metoclopramid. Các trường hợp tổn thương đường tiêu hóa nặng, có liệt ruột, suy kiệt thì cần được nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch.