LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

Tác giả: Nguyễn Vĩnh Ngọc

LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG
Nguyễn Vĩnh Ngọc

MỤC TIÊU

1. Nắm được nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của lupus ban đỏ hệ thống,
   2, Trình bày các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của lupus ban đỏ hệ thống.
2. Nắm được tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống (ACR 1997)
3. Trình bày được một số thể đặc biệt của bệnh: hội chứng kháng phospholipid,
   lupus do thuốc.
4. Các nguyên tắc điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống.
5. Các thuốc điều trị lupus ban đỏ hệ thống.

1. ĐẠI CƯƠNG

Lupus ban đỏ hệ thống (LBH) là bệnh tự miễn có tổn thương đa hệ thống;
được đặc trưng bởi sự có mặt của kháng thể kháng nhân và nhiều tự kháng thể
khác. LBH là một bệnh khá phổ biến. Ở Khoa Khớp Bệnh viện Bạch Mai LBH
đứng hàng thứ 5 trong số 15 bệnh xương khớp nội trú thường gặp nhất. Tuổi
mắc bệnh trung bình 30, thường từ 16-50 tuổi, song có thể ở mọi lứa tuổi (trẻ
em, người có tuổi). Bệnh xảy ra phụ nữ nhiều hơn (tỷ lệ nữ/nam là 9/1).

2. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

2.1. Nguyên nhân

Nguyên nhân của bệnh có thể là hậu quả của sự tác động qua lại giữa yếu
tố di truyền, nội tiết, môi trường sống (thuốc, tia cực tím, nhiễm trùng, virus nội
sinh...).

2.2. Cơ chế bệnh sinh

Sự tương tác giữa gen bệnh và các yếu tố môi trường dẫn đến đáp ứng
miễn dịch bất thường. Bằng chứng di truyền là sự kết hợp HLA-DR2 và HLA-
DR3 trong lupus. Các cặp trẻ sinh đôi đồng hợp tử bị bệnh có tỷ lệ phù hợp 25%
so với tỷ lệ 2% ở cặp trẻ dị hợp tử. Hiện nay người ta quan tâm đến các gen mã
hoá protein liên quan đến trình diện kháng nguyên (gen HLA), chết theo
chương trình, chức năng tế bào B và T, sản xuất các cytokin và bổ thể. Trung
tâm của rối loạn miễn dịch là sự có mặt của các lypho bào B tự hoạt hoá, sản
xuất ra các kháng thể kháng nhân, bất thường tế bào T, kết hợp với thiếu hụt

bổ thể, và chức năng cytokin bất thường. Sự phát triển quá mức của các tế bào
B không được kiểm soát đúng mức bởi tế bào T, do chính các tế bào T CD4+ và
CD8+ cũng bị ức chế. Trong khi đó protein kích hoạt tế bào B (protein B-
lymphocyte stimulator - BlyS) lại hoạt động quá mức, làm tăng thời gian sống
của tế bào B. Bổ thể bình thường liên quan đến sự thanh thải các phức hợp
miễn dịch ra khỏi cơ thể. Sự thiếu hụt bổ thể do di truyền làm giảm thanh thải
các tế bào bị chết theo chương trình và các phức hợp miễn dịch, giải thích sự phát triển lupus. Điều này chứng tỏ bổ thể có thể là một yếu tố nguyên nhân gây lupus.
Hoạt hóa tế bào miễn dịch làm tăng tiết các cytokin như TNF alpha,
interferon typ 1 và 2 (IFNs), chất kích thích tế bào lympho B (BLyS) và
interleukin như IL-10. Cytokin là các protein trọng lượng phân tử thấp tác
dụng như các chất hóa học điều hòa hệ thống miễn dịch. Yếu tố hoại tử u (TNF)
kết hợp với tăng tỷ lệ viêm cầu thận lupus thông qua kiểu hình gen DR2.
IL-10 được bài tiết bởi tế bào T trợ giúp (T-helper) có tác dụng kích thích tăng
sinh tế bào B và sản xuất kháng thể. Chính tăng tiết IL-10 có thể đóng vai trò
trong tăng sản xuất các tự kháng thể lupus. Các tế bào diệt tự nhiên
và tế bào T không thể sản xuất đủ IL-2 và yếu tố tăng trưởng TGF để cảm ứng các tế bào T CD8+ ức chế và T CD4+ điều hòa. Kết quả là sản xuất không ngừng
các tự kháng thể bệnh lý và phức hợp miễn dịch, gắn kết với các mô đích, hoạt
hóa bổ thể, đại thực bào. Điều đó dẫn đến giải phóng các chemotaxin, cytokin,
chemokin, peptid vận mạch, các men hủy hoại, gây tổn thương cầu thận, mạch
máu, phổi và các mô khác. Nhiều yếu tố môi trường có thể ảnh hưởng đến LBH.
Phơi nhiễm với ánh sáng tử ngoại của mặt trời có thể gây nên các đợt tái phát
LBH trong 70% bệnh nhân, có thể là do tế bào da tăng chết theo chương trình
hay tổn thương DNA và protein nội bào; khiến chúng trở thành các tự kháng nguyên.
Một số nhiễm khuẩn hay virus (Epstein-Barr virus - EBV) có thể gây
nên mất điều hòa các tế bào T và B, dẫn đến sản xuất các tự kháng thể. Hầu
hết bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có các tự kháng thể 3 năm hay nhiều hơn trước khi xuất
hiện các triệu chứng lâm sàng đầu tiên của bệnh. Hormon giới tính (estrogen)
đóng vai trò điều hoà sự phát triển bệnh tự miễn. Các bằng chứng về vai trò của
hormon estrogen trong lupus là nữ giới bị bệnh cao gấp 10 lần nam giới; bệnh
thường xuất hiện ở độ tuổi có kinh nguyệt, sử dụng estrogen ngoại sinh trong
thuốc tránh thai có thể làm nặng bệnh.

3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG LBH

3.1. Lâm sàng

LBH là bệnh hệ thống hay gặp nhất; có tổn thương nội tạng nhiều nhất;
bất thường về miễn dịch phong phú nhất trong nhóm; và là bệnh có kháng thể
kháng nhân đặc hiệu tương ứng với các thể lâm sàng đặc biệt. LBH không phải
là một căn bệnh đơn độc, biểu hiện rất đa dạng, từ biểu hiện nhẹ trên da, tổn
thương khớp cho đến suy thận tiến triển nhanh, co giật, những tổn thương thần
kinh và có thể gây mù loà. Những triệu chứng mà thầy thuốc điều trị thường

gặp nữa là triệu chứng mệt mỏi kéo dài, tăng huyết áp, tăng mỡ máu, loãng
xương, đái tháo đường, bệnh mạch máu não.

3.1.1. Toàn thân: sốt là triệu chứng thường gặp nhất (50-80% các trường hợp).

Sốt bao giờ cũng kèm theo mệt mỏi và gầy sút.

3.1.2. Cơ xương khớp: biểu hiện ở 90-100% trường hợp. Có thể biểu hiện

dưới các dạng sau:
- Cơ: viêm cơ gây đau cơ, giảm cơ lực, tăng enzym cơ, sinh thiết cơ có thâm
nhiễm tổ chức kẽ. Loạn dưỡng cơ. Đau cơ gặp trong 50% các trường hợp, thường
đi kèm theo các triệu chứng toàn thân và các biểu hiện khớp.
- Xương: hoại tử đầu xương gặp ở 10% trường hợp.
- Khớp: 90% các trường hợp. Đau khớp đơn thuần: gặp trong 1/9 bệnh nhân,
thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ, đối xứng 2 bên. Viêm nhiều khớp cấp, bán cấp,
hoặc mạn tính. Thường viêm khớp hai bên, có tính chất đối xứng. Vị trí cũng tương
tự như viêm khớp dạng thấp song không có hủy hoại khớp. Biến dạng khớp tay
chân ở 10% bệnh nhân (bàn tay Jaccoud). Hiếm gặp dấu hiệu bào mòn xương, gợi ý
VKDT. Tuy nhiên cần đặc biệt chú ý biến chứng viêm khớp nhiễm khuẩn, thường
gặp ở khớp gối, do các vi khuẩn sinh mủ, gram dương và âm.

3.1.3. Da và niêm mạc: 70% các trường hợp, 1/4 bệnh nhân bắt đầu bệnh

bằng các triệu chứng ngoài da, nhưng cũng có 1/4 bệnh nhân lại không có
biểu hiện da trong suốt quá trình bị bệnh.
- Ban cánh bướm: là thể luput da cấp, thường xuất hiện khi ra nắng. Ban
phẳng màu hồng, dạng chấm sẩn, tập trung thành đám, nhạy cảm với
corticoid, có thể biến mất hoàn toàn hoặc để lại các dát thâm sau điều trị. Ban
này thường có tính chất ly tâm, tiến lên trán, dái tai, vai. Ban có thể xuất
hiện lại trong đợt tiến triển. Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt, thường liên quan
đến kháng thể kháng Ro (SS-A).
Nhạy cảm với ánh nắng.
- Ban dạng đĩa gặp ở 20% bệnh nhân LBH, chủ yếu trong lupus mạn
tính. Đó là các ban có hình tròn với viền hơi nhô lên, màu đỏ thẫm, có vảy xám
màu, tâm ban da bị teo và hủy hoại. Ban thường có ở mặt, tai, da đầu, thân. Các
biểu hiện da khác bao gồm phỏng nước, mày đay.
- Loét miệng, mũi: các vết loét, hoại tử vô khuẩn ở vùng mũi họng.
- Hội chứng Raynaud (20-30%). Trong một số rất ít các trường hợp, có thể
gây biến chứng loét các đầu ngón. Các tổn thương viêm mạch: ban đỏ, phù
quanh móng, đầu các ngón tay, mô cái, mô út, mảng xanh tím hình lưới, loét
bắp chân, hoại tử đầu ngón.

#### 3.1.4. Thận: 70-80% trường hợp. Chủ yếu là tổn thương cầu thận. Những biểu

hiện thận là nguyên nhân gây tử vong thứ hai trong LBH. Các biểu hiện thận
đa dạng, bao gồm: Hội chứng thận hư, suy thận, đái protein, đái máu vi thể.

• Phân loại viêm thận lupus (Hội thận học quốc tế -2004).
• Typ 1: viêm cầu thận gian mạch tối thiểu. Cầu thận bình thường dưới
  kính hiển vi quang học, nhưng lắng đọng phức hợp miễn dịch gian
  mạch phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang.
• Typ 2: viêm thận gian mạch tăng sinh: Tăng sinh gian mạch bất kỳ mức
  độ nào hay xâm lấn chất nền gian mạch trên kính hiển vi quang học,
  với lắng đọng phức hợp miễn dịch gian mạch. Một số lắng đọng miễn
  dịch dưới biểu mô hay dưới nội mạc có thể nhìn thấy dưới kính hiển vi
  huỳnh quang hay điện tử.
• Typ 3: viêm cầu thận ổ. Viêm cầu thận < 50% cầu thận, với lắng đọng
  miễn dịch dưới nội mạc, có hay không tổn thương gian mạch.
• Typ 4: viêm cầu thận lan tỏa >50% cầu thận.
• Typ 5: viêm cầu thận màng. Lắng đọng miễn dịch thành ổ hay toàn bộ.
• Typ 6: viêm cầu thận lupus xơ hóa lan tỏa.
  Bệnh nhân LBH bị viêm cầu thận tăng sinh typ II và IV thường hay có đái
  máu vi thể và protein niệu (>500 mg/24h) và tăng huyết áp

#### 3.1.5. Thần kinh - tâm thần: 30-40% các trường hợp, biểu hiện phong

phú, là nguyên nhân thứ ba của tử vong sau biến chứng nhiễm trùng và
tổn thương thận.
- Biểu hiện thần kinh: cơn động kinh toàn thể: 15% các trường hợp, đáp
ứng tốt với các thuốc chống co giật và corticoid. Đau đầu và cơn migrain, ngất.
Tỷ lệ thiếu máu não thoáng qua, đột quị tăng lên ở bệnh nhân LBH, đặc biệt ở
bệnh nhân có kháng thể kháng phospholipid. Thiếu máu não có thể gây ra bởi
viêm mạch gây chít hẹp hay nghẽn mạch do mảng tách ra từ động mạch cảnh
hay từ thể sùi của viêm nội tâm mạc Libman-Sacks. Tổn thương thần kinh sọ
não, thần kinh ngoại biên, liệt do viêm tủy cắt ngang, múa vờn hiếm gặp.
- Các biểu hiện tâm thần: 40-50% các trường hợp. Bao gồm tình trạng
loạn thần hay các biểu hiện tâm thần cấp hay mạn. Loạn thần có thể là triệu
chứng của LBH hay tác dụng phụ của corticoid. Tác dụng phụ của corticoid
thường xảy ra trong vài tuần đầu tiên dùng thuốc với liều prednison 40 mg.
Loạn thần đỡ sau vài ngày khi liều corticoid giảm hay dừng.

3.1.6. Tim mạch. Cả ba lớp tim đều có thể bị, thậm chí cả mạch vành.

• Viêm màng ngoài tim: là biểu hiện tim mạch thường gặp nhất của LBH.
  Tràn dịch màng tim toàn thể, đôi khi chỉ biểu hiện bằng tiếng cọ màng tim,
  không bao giờ để lại di chứng viêm màng ngoài tim co thắt. Chỉ biểu hiện trên
  lâm sàng trong 20-30% các trường hợp nhưng lên tới 60% trên siêu âm tim;
• Viêm nội tâm mạc Libman - Sack. Trên lâm sàng thấy tiếng thổi van
  hai lá hay van động mạch chủ. Có thể gây biến chứng suy tim sung huyết, viêm
  nội tâm mạc nhiễm khuẩn Osler hay biến chứng nghẽn mạch;

• Viêm cơ tim (5%): thường không có biểu hiện lâm sàng mà được phát
  hiện bằng siêu âm. Thường gây loạn nhịp tim, bloc dẫn truyền, ít khi có loạn
  nhịp hoàn toàn;
• Huyết khối động-tĩnh mạch (8-20% các trường hợp): hay gặp ở vùng
  tĩnh mạch các chi, cũng có thể ở tĩnh mạch các tạng, tĩnh mạch chủ. Đặc tính
  hay tái phát của những huyết khối này gợi ý sự có mặt của chất chống đông lưu
  hành lupus hay kháng thể kháng phospholipid.
• Tổn thương mạch vành biểu hiện bằng cơn đau thắt ngực hay nhồi máu
  cơ tim. Trong LBH, nhồi máu cơ tim là hậu quả của xơ vữa động mạch tiến triển
  nhanh. Nguy cơ tim mạch tăng từ 7-10 lần và còn cao hơn ở phụ nữ mắc LBH
  <45 tuổi.
• Tăng huyết áp: gặp trong 15-70% bệnh nhân, do suy thận hay dùng
  corticoid:

3.1.7. Phổi-màng phổi: tổn thương phổi thường gặp nhất là viêm màng phổi có

hay không tràn dịch màng phổi. Tràn dịch màng phổi một bên hay hai bên gặp
trong 25-50% bệnh nhân, thường tái phát trong 10% các trường hợp. Viêm phổi
lupus không điển hình, triệu chứng rầm rộ (2-10%). Biểu hiện phổi nặng bao
gồm viêm phổi kẽ, dẫn đến xơ phổi, xuất huyết phế nang.

3.1.8. Máu

• Thiếu máu là một trong các biểu hiện huyết học thường gặp nhất của
  LBH, gặp trong 25-30% bệnh nhân, thường là thiếu máu kiểu viêm (bình sắc, kích
  thước hồng cầu bình thường), thiếu máu huyết tán với test Coombs dương tính.
• Giảm bạch cầu: thường gặp trong một giai đoạn tiến triển của bệnh (20-
  80%), chủ yếu là giảm lympho bào, là dấu hiệu quan trọng trong chẩn đoán;
  Giảm tiểu cầu gặp trong 10-15% các trường hợp. Đây là giảm tiểu cầu ngoại
  biên, do nguyên nhân miễn dịch. Giảm tiểu cầu ở mức độ vừa phải, từ 50-
  100.000/mm³; hạch to gặp trong 20-60% bệnh nhân, gan to (40%), lách to hiếm
  gặp hơn (10-20%)

3.1.9. Tiêu hoá: rối loạn tiêu hoá như nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng. Rối

loạn chức năng gan, cổ chướng. Viêm tụy cấp. Viêm mạch ruột có thể gây thủng
ruột; chảy máu, nhiễm trùng huyết, thậm chí gây tử vong.

3.1.10. Mắt: hội chứng Sjogren (xơ teo tuyến lệ, tuyến nước bọt) và viêm kết

mạc thường gặp; viêm võng mạc, xuất tiết võng mạc (10%) và viêm thần kinh
thị giác là những biểu hiện nghiêm trọng, có thể gây mù. Biến chứng của dùng
corticoid bao gồm đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp.

3.2. Các xét nghiệm cận lâm sàng

Những xét nghiệm sinh học vừa có giá trị chẩn đoán, theo dõi tiến triển,
tỉên lượng bệnh cũng như phát hiện tác dụng phụ của điều trị.

3.2.1. Hội chứng viêm

Tốc độ lắng máu tăng cao trong các đợt cấp của bệnh (80-100% các trường
hợp). Protein C phản ứng tăng ít trong các đợt tiến triển, nếu thấy cao nhiều
phải nghĩ đến biến chứng nhiễm khuẩn.

3.2.2. Hội chứng miễn dịch

• Có mặt các kháng thể kháng nhân, đặc hiệu với mỗi thể bệnh (98% các
  trường hợp) Phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp.
  Huỳnh quang trong LBH thường là kiểu đồng nhất hay lốm đốm. Các kháng
  thể kháng chuỗi kép của DNA gặp trong 70-90% các bệnh nhân LBH. Đây là
  một test rất đặc hiệu cho lupus. Người ta sử dụng phương pháp miễn dịch
  huỳnh quang gián tiếp trên Crithidia luciliae hoặc phương pháp miễn dịch
  phóng xạ hay ELISA. Kháng thể kháng Sm đặc hiệu cho LBH, nhưng không
  thường xuyên liên quan với hoạt động bệnh và biểu hiện lâm sàng.
• Các kháng thể kháng phospholipid: 10% bệnh nhân lupus có huyết
  thanh giang mai (BW) dương tính giả. 20% có các chất chống đông lưu hành
  luput và 30% có các kháng thể kháng cardiolipin và kháng beta2 GPI. Sự có
  mặt của các tự kháng thể này gợi ý hội chứng kháng phospholipid. Sự có mặt
  antiprothrombinase (chất chống đông lupus) biểu hiện bằng thời gian cephalin
  hoạt hoá kéo dài song không biểu hiện bằng chảy máu mà gây tắc nghẽn mạch.
  Các kháng thể kháng phospholipid là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán lupus
  và xác định bệnh nhân có nguy cơ mắc hội chứng kháng phospholid
• Các test Latex, Waaler-Rose dương tính trong 30% trường hợp. Các
  bệnh nhân Lupus có yếu tố dạng thấp thường ít bị tổn thương thận hơn các bệnh
  nhân Lupus không có yếu tố này.
• Kháng thể kháng Ro, xác định nguy cơ cao mắc luput sơ sinh, hội chứng
  khô. Phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ cần được sàng lọc để phát hiện kháng thể
  kháng phospholipid và kháng thể kháng Ro.

4. CHẨN ĐOÁN

4.1. Chẩn đoán xác định

Áp dụng tiêu chuẩn ACR (American College of Rheumatology)-1997 (đạt
96% độ nhậy và 96% độ đặc hiệu) như sau:
1. Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt.
2. Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân.
3. Nhạy cảm với ánh nắng.
4. Loét miệng hoặc mũi họng.
5. Viêm đa khớp không có hình bào mòn.

6. Viêm màng tim hoặc màng phổi.
7. Tổn thương thận: protein niệu > 500 mg/24h hoặc tế bào niệu (có thể là
   hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, tế bào ống thận hoặc hỗn hợp).
8. Tổn thương thần kinh -tâm thần không do các nguyên nhân khác.
9. Rối loạn về máu:
   - Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới
   - Hoặc giảm bạch cầu < 4.000/mm³
   - Hoặc giảm lympho bào < 1.500/mm³
   - Hoặc giảm tiểu cầu < 100 000/mm³
10. Rối loạn miễn dịch:
    - Kháng thể kháng ADN.
    - Hoặc kháng Sm.
    - Hoặc tìm thấy kháng thể antiphospholipid dựa trên:
    a. Kháng thể anticardiolipin loại IgG hoặc IgM.
    b. Yếu tố chống đông lupus.
    c. Test huyết thanh giang mai dương tính giả kéo dài trên 6 tháng, được
    xác nhận bằng test cố định xoắn khuẩn hoặc hấp thụ kháng thể xoắn khuẩn
    bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang.
11. Kháng thể kháng nhân:
    Tỉ giá bất thường của kháng thể kháng nhân bằng phương pháp miễn dịch
    huỳnh quang hoặc các thử nghiệm tương đương, không có các thuốc kết hợp có
    thể gây "lupus do thuốc".
    Chẩn đoán xác định khi có ≥ 4 tiêu chuẩn.

4.2. Chẩn đoán phân biệt

Cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh có tổn thương các khớp nhỏ, nhỡ và
tuỳ theo triệu chứng nào nổi bật thì phải chẩn đoán phân biệt với các bệnh
thường có tổn thương đó như thấp khớp cấp, viêm khớp dạng thấp, các bệnh tạo
keo khác (xơ cứng bì toàn thể, viêm da và cơ), xuất huyết giảm tiểu cầu, các
bệnh có tổn thương thận, màng tim, màng phổi do các nguyên nhân khác.

4.3. Chẩn đoán ### 4.3. Chẩn đoán các thể lâm sàng: tiên lượng phụ thuộc vào các thể lâm sàng phụ thuộc vào các thể lâm sàng

• Thể cấp tính: biểu hiện tổn thương nhiều phủ tạng. Tiến triển nhanh, tử
  vong sau vài tháng do các tổn thương ở thận, thần kinh, tim, phổi, nhiễm khuẩn
• Thể mạn tính: ít tổn thương nội tạng, diễn biến chậm. Biểu hiện ngoài
  da nhẹ, tiên lượng tốt.

• Thể bán cấp: tiến triển từng đợt, nặng dần. Sống sót sau 5-10 năm.
  Bệnh nặng thêm trong thời kỳ thai nghén, nhiễm khuẩn phụ, chấn thương,
  phẫu thuật. Thường tử vong do biến chứng thận, thần kinh, nhiễm khuẩn.

4.4. Những hội chứng Lupus không điển hình

• Hội chứng kháng phospholipid (antiphospholipid Syndrome):
  Đó là sự kết hợp các hội chứng: huyết khối động - tĩnh mạch, sảy thai liên
  tiếp; giảm tiểu cầu miễn dịch, thay đổi về các kháng thể trực tiếp chống lại các
  thành phần phospholipid tế bào. Hội chứng này có thể là 1 phần trong những
  biểu hiện của LBH, nhưng cũng có thể là 1 dạng chính (không có các biểu hiện
  lâm sàng khác) của LBH. Tần suất mắc hội chứng kháng phospholipid vào
  khoảng 30% ở những bệnh nhân lupus.
• Lupus do thuốc:
  Thường do các thuốc: thuốc hạ áp (Hydralazin, Methyldopa, ức chế men
  chuyển, chẹn β giao cảm như Sectral); thuốc chống loạn nhịp tim (procainamid;
  Quinidin); lợi tiểu (hydrochlorothiazid); thuốc hạ lipid máu (lovastatin,
  simvastatin); thuốc khớp (Sulfasalazin, D-penicillamin, interferon, ức chế
  TNF); kháng giáp trạng tổng hợp (propylthiouracil); thuốc tâm thần (Largactil;
  chlorpromazin; lithium), thuốc chống động kinh (Tegretol, carbamazepin,
  phenytoin), kháng sinh (Rimifon, isoniazid, minocyclin, macrodantin). Trong
  lupus do thuốc, tỷ lệ nữ mắc bệnh ít hơn. Biểu hiện lâm sàng thường là lupus
  da hay khớp phối hợp với các dấu hiệu toàn thân (sốt, mệt mỏi). Hay gặp những
  biểu hiện ở nhu mô phổi và có tràn dịch màng phổi hay tràn dịch màng ngoài
  tim, Hiếm khi có tổn thương thận hay các tổn thương thần kinh trung ương:
  Khi ngừng điều trị các thuốc gây bệnh, các dấu hiệu lâm sàng hết đi trong vài
  ngày hoặc vài tháng. Đôi khi phải dùng thêm corticoid.

4.5. Tiến triển và tiên lượng bệnh

Lupus là một bệnh tự miễn dịch hệ thống mạn tính có các đợt tiến triển
bệnh và lui bệnh. Bệnh có rất nhiều đặc điểm lâm sàng có khi biểu hiện rất nhẹ
nhưng cũng có khi bệnh tiến triển rất nhanh dẫn đến tử vong. Thường gặp các
đợt tiến triển trên nền mạn tính. Tuy nhiên, xấp xỉ 20% số bệnh nhân có thời
gian lui bệnh trung bình 5 năm, một số có thời gian lui bệnh kéo dài hàng chục
năm. Tỷ lệ sống ở Mỹ, châu Âu, Trung Quốc là 95% sau 5 năm, 90% sau 10
năm, và 78% sau 20 năm. Tiên lượng xấu (tỷ lệ tử vong ~50% sau 10 năm) liên
quan với nồng độ creatinin huyết thanh cao [>124 µmol/l hay >1,4 mg/dL], tăng
huyết áp, hội chứng thận hư (protein niệu trong 24 h >2,6 g), thiếu máu
[hemoglobin <124 g/L (<12,4 g/dL)], giảm albumin máu, giảm bổ thể, hội chứng
kháng phospholipid, nam giới). Ngày nay hầu hết những bệnh nhân LBH tử
vong thường do biến chứng nhiễm trùng cơ hội (33%), suy thận mạn tính (18%),
biến chứng não-mạch máu (10%) chứ ít khi do chính bản thân nó. Nguyên nhân
tử vong trong 10 năm đầu là mức độ hoạt động bệnh cao, suy thận, nhiễm

khuẩn, huyết khối, nghẽn mạch. Tắc mạch thường là nguyên nhân chết trong
thập niên thứ hai.

5. ĐIỀU TRỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG

5.1. Nguyên tắc điều trị

• Phải đánh giá các tổn thương, mức độ nặng nhẹ của bệnh, các bệnh kèm
  theo, để quyết định biện pháp điều trị. Điều trị cấp cứu phải đặt ra cho các
  trường hợp bệnh nặng.
• Quá trình điều trị bao gồm: điều trị các đợt tiến triển và điều trị phòng
  các đợt tái phát bệnh, áp dụng điều trị tuỳ theo từng cá thể.
• Thường hay sử dụng các thuốc ức chế viêm hay thuốc can thiệp vào
  chức năng miễn dịch. Cần phải cân nhắc đánh giá được tác dụng phụ của thuốc
  (tăng huyết áp, nhiễm khuẩn, loãng xương...).
• Hiện nay việc điều trị bao gồm các thuốc sau:
  1. Thuốc chống viêm không steroid (CVKS): mọi thuốc trong nhóm này.
  2. Corticoid: liều tuỳ mức độ nặng nhẹ của bệnh, cho phép cải thiện tiên
  lượng của bệnh đáng kể.
  3. Các thuốc chống sốt rét tổng hợp (CSRTH): được coi là thuốc điều trị cơ bản của bệnh.
  4. Thuốc ức chế miễn dịch: chỉ định trong các thể nặng, bao gồm
  cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolat mofetil, cyclosporin A.
  5. Các thuốc khác (Danazol, globulin miễn dịch, Dapson...), lọc huyết tương.
  6. Thuốc sinh học: Rituximab (MabThera), là kháng thể đơn dòng chống lại
  protein CD20, trên bề mặt tế bào lympho B, có tác dụng hủy hoại tế bào B.

5.2. Điều trị cụ thể lupus ban đỏ hệ thống

5.2.1. Điều trị theo thể

• Đối với thể lành tính: là thể không có tổn thương các nội tạng đe doạ
  đến tính mạng. Các thuốc chỉ định bao gồm: CVKS và chống sốt rét tổng hợp.
  Ở giai đoạn tiến triển, chỉ định thêm corticoid liều nhỏ (10-20 mg/24h), ngắn ngày.
• Đối với thể nặng: là thể có tổn thương các tạng quan trọng, thường là
  thận. Sử dụng corticoid liều cao: 1-2 mg/kg/24 h. Khi bệnh được kiểm soát, giảm
  liều 10% mỗi tuần. Đến khi đạt 20 mg/24h thì giảm chậm hơn. Có thể dùng liều
  gấp đôi cách ngày. Kết hợp với thuốc chống sốt rét tổng hợp. Trong trường hợp
  bệnh nặng vừa có thể uống hàng ngày azathioprin 1,5 - 2,5 mg/kg/24h. Khi bệnh
  nặng, đe doạ tính mạng hoặc có xu hướng tăng tổn thương cơ quan cần dùng
  liều cao corticoid phối hợp với thuốc độc tế bào. Cũng có thể dùng phối hợp

corticoid với cyclophosphamid. Có thể dùng cyclophosphamid dưới dạng truyền
tĩnh mạch cách quãng (0,5 - 0,8 g/m² tuỳ theo chức năng thận và số lượng bạch cầu) cùng với tiếp nước. Cũng có khi cho thêm cả mesna (uromitexan) để dự phòng biến chứng bàng quang. Nếu tốt lên trong 4-12 tuần thì cần giảm liều
corticoid nếu có thể. Cyclophosphamid và mycophenolat mofetil có hiệu quả với
LBH thể nặng. Còn azathioprin có hiệu quả chậm hơn. Dùng Cyclophosphamid
và mycophenolat mofetil có đáp ứng cải thiện bệnh sau 3-16 tuần sau khi bắt
đầu điều trị, trong khi đáp ứng của glucocorticoid bắt đầu trong vòng 24 h.
Nhìn chung mycophenolat hay azathioprin an toàn hơn cyclophosphamid khi
phải dùng thuốc lâu dài. Tốt nhất là dùng cyclophosphamid với liều 500 - 750 mg/m² truyền tĩnh mạch hàng tháng trong 3 - 6 tháng, sau đó chuyển sang dùng
mycophenolat hay azathioprin. Nếu không đỡ cần phải phối hợp với các biện
pháp điều trị khác (lọc huyết tương, dùng cyclosporin A...). Để giảm nguy cơ suy buồng trứng của cyclophosphamid có thể dùng hormon giải phóng gonadotropin
trước khi truyền cyclophosphamid.
- Trường hợp tổn thương nội tạng đe dọa tử vong, dùng bolus (pulse therapy) với methylprednisolon 1000 mg truyền tĩnh mạch trong 3 ngày, sau đó
chuyển sang uống liều prednisone 0,5-1 mg/kg/ngày (khoảng 30-40 mg
prednison/ngày). Liệu pháp trên thường tốt với tổn thương thận, song ít kết quả
đối với tổn thương tâm thần kinh. Dùng liều cao thuốc corticoid trong 4 - 6 tuần
với LBH thể nặng. Sau đó giảm dần liều corticoid khi đã khống chế được bệnh.
Liều duy trì 5-10 mg/ngày hay 10-20 mg uống cách ngày. Bệnh nhân LBH nặng
có thể phải điều trị bằng liều duy trì kéo dài hàng năm, và cần tăng liều khi tái
phát bệnh. Chú ý cân nhắc tác dụng phụ của corticoid (nhiễm khuẩn, tăng
đường máu, tăng huyết áp, loãng xương...). Thường kết hợp dùng thuốc chống
sốt rét tổng hợp. Cũng có thể dùng bolus cyclophosphamid 10-20 mg/kg/24h
truyền tĩnh mạch 3-4 tuần một lần hoặc dùng đường uống 1,5 - 2,5 mg/kg/24h.
Điều trị kết hợp: tuỳ theo từng trường hợp cụ thể mà sử dụng các thuốc kháng
sinh, chống đông, hạ áp, an thần kinh... Có thể ghép thận khi tổn thương thận
gây suy thận không hồi phục.

5.2.2. Điều trị LBH theo triệu chứng

• Sốt: có thể dùng các một trong các loại thuốc: aspirin, CVKS, corticoid.
• Đau khớp: tuỳ theo mức độ đau có thể dùng một trong các thuốc sau:
  aspirin, CVKS, CSRTH. Nếu có biểu hiện viêm khớp rõ thì có thể dùng thêm
  corticoid. Có thể dùng Methotrexat trong điều trị viêm khớp và viêm da.
• Ban ở da: dùng corticoid ngoài da, kết hợp với CSRTH. Dùng
  methotrexat, retinoic acid, azathioprin, tacrolimus, dapson hay thalidomid khi
  bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc trên.
• Viêm màng phổi, màng ngoài tim: đáp ứng tốt với thuốc CVKS hay
  corticoid,
• Tổn thương phổi: dùng corticoid.

• Tăng huyết áp: dùng các thuốc lợi tiểu, chẹn beta giao cảm, ức chế men
  chuyển hay các thuốc khác.
• Viêm cơ tim hay viêm nội tâm mạc lupus: liều cao steroid và điều trị
  triệu chứng khi suy tim, loạn nhịp tim hay các biến chứng nghẽn mạch
• Giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán: dùng corticoid rất có hiệu quả.
  Trường hợp bị kháng corticoid hay phụ thuộc corticoid có thể dùng các thuốc
  khác như danazol, dapson hay tiêm truyền vinblastin. Nhưng thường áp dụng
  cắt lách, sau đó tiêm vaccin kháng phế cầu. Truyền gammaglobulin miễn dịch,
  thường có hiệu lực ngắn hạn, chỉ được dùng khi giảm tiểu cầu nặng và chuẩn bị
  cho phẫu thuật, đặc biệt cắt lách.
• Tổn thương thận: dùng corticoid, thậm chí bolus corticoid. Nếu không hiệu
  quả có thể sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (bolus tĩnh mạch). Nếu bệnh nhân có
  viêm thận giai đoạn cuối, cần có kế hoạch chạy thận nhân tạo hay ghép thận.
• Tổn thương thần kinh trung ương: có thể dùng corticoid hoặc thuốc ức
  chế miễn dịch. Điều trị động kinh cần dùng thuốc chống động kinh và thuốc ức
  chế miễn dịch.
• Cơn migren: Propranolol.

5.2.3. Điều trị kết hợp và một số tình huống đặc biệt

• Loãng xương do dùng corticoid: các bệnh nhân lupus hay dùng corticoid
  liều cao kéo dài nên hay có biến chứng loãng xương, đặc biệt là trên bệnh
  nhân nữ có tuổi. Có thể làm giảm tác dụng này bằng cách cho calci hàng
  ngày (1 g/ngày) và vitamin D. Cần theo dõi calci máu và niệu để tránh
  biến chứng sỏi thận
• Hoại tử vô khuẩn đầu trên xương đùi: cũng gặp trong lupus đặc biệt trên
  bệnh nhân có viêm mao mạch và/hoặc hội chứng Raynaud
  và dùng
  corticoid kéo dài. Phát hiện sớm sẽ làm giảm nguy cơ phải phẫu thuật
  chỉnh hình.
• Các bệnh cơ do corticoid: cũng hay gặp. Có thể phòng ngừa bằng các bài
  luyện tập cơ ở chi, tránh các chế phẩm corticoid chứa fluo cũng ngừa được
  biến chứng này.
• LBH phải phẫu thuật: nếu bệnh nhân đang dùng corticoid trước đó, thì
  liều thuốc corticoid vẫn phải được duy trì trong lúc phẫu thuật. Lúc đó
  thường dùng đường tĩnh mạch trong lúc gây mê và tiếp tục
  duy trì trong
  khi mổ với liều 200-300 mg hydrocortison hoặc 50 - 60 mg methylprednisolon. Sau vài ngày, khi đã dùng được đường uống, có thể
  quay lại liều trước khi mổ mà không cần phải giữ liều cao.
• Lupus và thai nghén: thai nghén làm nặng thêm bệnh lupus (đặc biệt là nặng thêm tổn thương thận) và dễ gây sảy thai, đẻ non, thai chết lưu. Tỷ lệ sảy thai ở bệnh nhân LBH cao gấp 2 - 3 lần bình thường, đặc biệt ở các

đối tượng có mức độ hoạt động bệnh cao, có hội chứng kháng phospholipid, viêm cầu thận, tổn thương não, tim. Vì vậy chỉ khuyên một phụ nữ mắc bệnh lupus có thai trong các điều kiện sau: phải không có dấu hiệu tiến triển bệnh về lâm sàng và cận lâm sàng trong 6 tháng đến 1 năm liền trước đó. Chống chỉ định trên nguyên tắc phụ nữ có thai khi bị lupus ban đỏ hệ thống: độ thanh lọc creatinin <50 ml/phút. Tăng huyết áp nặng. Tăng áp lực động mạch phổi. Bệnh van tim không bù. Có tiền sử huyết khối rõ. Phụ thuộc corticoid >0,5 mg/kg/ngày.

Trong khi có thai phải theo dõi như là thai nghén có nhiều nguy cơ. LBH ở bệnh nhân có thai phải được kiểm soát bằng prednison/prednisolon với liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể. Trong các thể nhẹ, corticoid được dùng với liều 0,2 - 0,3 mg/kg/ngày. Nếu bệnh nhân đang dùng corticoid phải theo dõi điều trị và tăng liều do thai nghén. Nếu bệnh nhân không dùng corticoid thì trong 3 tháng cuối phải cho corticoid liều 0,5 mg/kg/24h, hoặc trong trường hợp sảy thai hay nạo thai. Hiện nay vẫn cho tiếp tục hydrroxychloroquin, đặc biệt trong tiền sử có bệnh thận. Trong các lupus tiến triển và nếu thai nghén được theo dõi, có thể dùng azathioprin hay cyclosporin A. Sau đẻ không nên giảm liều corticoid trong vài tháng. Những bà mẹ bị lupus được điều trị bằng corticoid hay các thuốc chống sốt rét tổng hợp vẫn có thể cho con bú.

• Ở bệnh nhân LBH có hội chứng kháng phospholipid, cần điều trị bằng heparin bình thường hay heparin trọng lượng phân tử thấp cùng với aspirin liều thấp. Kháng thể kháng Ro có thể gây nên ban đỏ và bloc nhĩ thất bẩm sinh ở trẻ sơ sinh. Do vậy cần phải theo dõi nhịp tim thai và can thiệp sớm để lấy thai nhi nếu có nguy cơ suy tim thai.

Vấn đề tránh thai: Không nên dùng dụng cụ tử cung vì có nguy cơ nhiễm trùng. Nên dùng thuốc tránh thai liều cực thấp (luteran 5, Androcur, Androan). Chống chỉ định dùng thuốc tránh thai trong trường hợp tiền sử có huyết khối, kháng thể chống đông lưu hành hoặc phản ứng BW dương tính giả.

5.3. Dự phòng bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Phòng các đợt tiến triển được áp dụng trong các giai đoạn lui bệnh. Các biện pháp phòng vệ: tránh ánh nắng trực tiếp và có chế độ dinh dưỡng thích hợp; cẩn thận khi dùng các loại thuốc dễ gây mẫn cảm, nhất là kháng sinh; để phòng nhiễm khuẩn (bệnh nhân lupus có nguy cơ nhiễm khuẩn cao, đặc biệt trong trường hợp có suy thận, bất thường van tim, phải dùng liều cao corticoid hay các thuốc ức chế miễn dịch khác...) trong một số trường hợp có thể tiêm vaccin phòng bệnh (phòng cúm H. influenzae và phế cầu); phải khuyên người bệnh dùng biện pháp phòng tránh thai ngay từ lần khám bệnh đầu tiên. Khi bệnh không hoạt động cần đảm bảo tối đa chức năng các cơ quan, tránh dùng thuốc ức chế miễn dịch.