BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Tác giả: Nguyễn Thị Ngọc Lan

Nguyễn Thị Ngọc Lan

MỤC TIÊU

1. Trình bày được triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp.
2. Trình bày được tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp theo
   ACR 1987 và tiêu chuẩn đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo EULAR
3. Trình bày được nguyên tắc điều trị, kể tên các nhóm thuốc điều trị bệnh viêm
   khớp dạng thấp và nêu chỉ định của glucocorticoid đường toàn thân.
   Trình bày được quy trình quản lý bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Viêm khớp dạng thấp là bệnh khớp mạn tính phổ biến ở Việt Nam cũng như tại
các nước khác: Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,5 - 1% dân số một số nước châu Âu và khoảng
0,17 - 0,3% ở các nước châu Á, tại miền Bắc Việt Nam là 0,28%. Với cơ chế tự miễn
dịch, tổn thương cơ bản tại màng hoạt dịch, bệnh biểu hiện bởi tình trạng khớp viêm
mạn tính có xen kẽ các đợt tiến triển. Đặc điểm lâm sàng điển hình là viêm nhiều
khớp; đặc biệt các khớp ở bàn tay, đối xứng, kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng
và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh. Có thể có các biểu hiện ngoài
khớp: hạt thấp dưới da, viêm mạch, tổn thương tim Bệnh có tỷ lệ tàn phế cao do
tình trạng hủy khớp; được đánh giá trên X-quang: Chẩn đoán bệnh hiện nay dựa vào
tiêu chuẩn ACR 1987 (American College of Rheumatology) Mục đích điều trị kiểm
soát đợt tiến triển của bệnh. Các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease-
modifying antirheumatic drugs - DMARDs) kinh điển và các thuốc sinh học có vai trò
quan trọng trong việc ổn định bệnh. Phục hồi chức năng, chỉnh hình, quản lý bệnh
nhân, giáo dục bệnh nhân hòa hợp với cộng đồng đóng vai trò quan trọng.

2. CƠ CHẾ BỆNH SINH

Nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, hiện bệnh được coi là một
bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi
các phản ứng miễn dịch; trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế

bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị
ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin này là tác động lên các
tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội
mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho
B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các globulin miễn dịch (đa số thuộc
nhóm IgG, một số thuộc nhóm IgM), từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại
màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào
sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn,
nguyên bào xơ... tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên,
đến lượt mình lại giải phóng ra một loạt các enzym như collagenase, stromelysin,
elastase... gây hủy hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn
hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết
dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này đến lượt
mình lại giải phóng ra các cytokin khác... Hậu quả của các quá trình này là hình
thành màng máu màng hoạt dịch (pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm lấn sâu
vào đầu xương dưới sụn gây nên các tổn thương bào mòn xương (erosion) và hủy khớp,
dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Hiện nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ chế
bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào đích, ức chế từng loại tế bào, từng loại
cytokin, do đó được coi là điều trị theo mục tiêu (xem sơ đồ dưới đây).
Các yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus... hoặc
Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột...); cơ địa (cơ thể suy yếu, chấn thương...)
hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài); tuổi, giới (trên 40; nữ); tính chất gia
đình, HLA- DR4...

3. TRIỆU CHỨNG HỌC BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

3.1. Triệu chứng lâm sàng

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt cấp tính. Trong đợt cấp tính thường
sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng.

3.1.1. Biểu hiện tại khớp

Vị trí khớp tổn thương
thường gặp nhất là các khớp ngón
gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối,
cổ chân, bàn ngón chân, hai bên.
Một số nghiên cứu cho thấy tại
Việt Nam, các khớp xuất hiện tổn
thương sớm nhất là khớp cổ tay
(50-60%), khớp bàn ngón tay,
khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương
là 10 - 15%. Những khớp như khớp
vai, khớp khuỷu hiếm khi gặp ở
giai đoạn khởi phát đầu tiên (2,4%).
Các vị trí khớp tổn thương | Viêm các khớp ngón gần

Tại thời điểm toàn phát, các vị trí khớp viêm thường gặp là: khớp cổ tay
(80-100%), khớp bàn ngón (70-85%), khớp đốt ngón gần (70-75%), khớp gối (55-75%), khớp cổ chân (40-75%), khớp khuỷu (20-50%), khớp vai (2,4-60%). Đôi khi
có tổn thương khớp háng. Khớp viêm thường đối xứng hai bên.
Tổn thương tại cột sống cổ có thể gây hủy xương, dẫn đến các di chứng
thần kinh (biểu hiện ở giai đoạn muộn và hiếm gặp). Các đoạn khác tại cột sống
không gặp.
Tính chất khớp tổn thương: trong các đợt tiến triển, các khớp sưng đau,
nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần ở tay thường có dạng hình
thoi. Thường có biểu hiện cứng khớp vào buổi sáng. Thời gian ngắn hoặc dài tuỳ
theo mức độ viêm, có thể kéo dài nhiều giờ.
Nếu bệnh không được kiểm soát, bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến triển liên
tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính, các khớp nhanh chóng bị biến
dạng với các dạng rất gợi ý như bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay
hình cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón gần hình thoi, các khớp bàn
ngón biến dạng, đứt gân duỗi ngón tay (thường gặp gân ngón tay 4, 5), gan bàn
chân tròn, ngón chân hình vuốt thú... Giai đoạn muộn, thường tổn thương các khớp
vai, háng. Có thể tổn thương cột sống cổ, gây những biến chứng về thần kinh (có
thể liệt tứ chi). Các di chứng này bệnh nhân trở thành người tàn phế.
Biến dạng trong bệnh viêm khớp dạng thấp: Cổ tay hình lưng lạc đà và Bàn tay gió thổi | Ngón tay biến dạng hình cổ ngỗng
Biến dạng hình ngón tay của người thợ thùa khuyết (thợ làm khuy)

Biến dạng gan chân tròn | Biến dạng các ngón chân hình vuốt thú

3.1.2. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp

• Hạt dạng thấp (Rheumatoid nodules) hay còn gọi là hạt thấp dưới da.
  Hạt thấp dưới da
  Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên
  xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ ở bàn tay. Có thể có một
  hoặc nhiều hạt.
  Tính chất của hạt: chắc, không di động, không đau, không bao giờ vỡ. Về
  mô bệnh học: trung tâm là hoại tử dạng tơ huyết, xung quanh xâm nhập các tế
  bào viêm (lympho, tương bào, tổ chức xơ). Các bệnh nhân Việt Nam ít gặp các
  hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da).
• Viêm mao mạch: biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các
  tổn thương hoại tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn
  thực sự gây hoại thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
• Gân, cơ, dây chằng và bao khớp: các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động.
  Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân
  (thường gặp ngón tay gần của ngón tay thứ 4, 5). Các dây chằng có thể co kéo

hoặc lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát vị
xuống các cơ cẳng chân.
- Biểu hiện nội tạng: các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim,
van tim, màng ngoài tim ) hiếm gặp; thường xuất hiện trong các đợt tiến triển.
Các triệu chứng khác
Hội chứng thiếu máu: nguyên nhân có thể do quá trình viêm mạn tính
hoặc thiếu máu do xuất huyết đường tiêu hóa gây nên bởi các thuốc
corticoid hoặc thuốc chống viêm không steroid, hoặc do suy tủy xương
(gây nên bởi các thuốc nhóm DMARDs như methotrexat).
Hiện tượng rối loạn thần kinh thực vật biểu hiện ở các cơn bốc hỏa, thay
đổi tính tình cũng thường gặp.
Các biểu hiện hiếm gặp: hội chứng đường hầm cổ tay, cổ chân do tổn
thường dây chằng, hủy khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp; viêm
mống mắt, nhiễm bột ở thận đôi khi cũng gặp.

3.2. Các triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm và X-quang

3.2.1. Hội chứng viêm sinh học

Trong các bệnh thấp khớp học nói chung và viêm khớp dạng thấp nói
riêng, hội chứng viêm sinh học (do xuất hiện các protein của quá trình: viêm)
luôn được khảo sát. Hội chứng viêm sinh học biểu hiện bởi các thông số sau:
Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc
độ máu lắng phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
- Tăng các protein viêm: fibrinogen, fibrin, protein phản ứng C (CRP- C-reactive protein), γ globulin.
Hội chứng thiếu máu: thiếu máu trong quá trình viêm mạn tính. Giai đoạn
đầu có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu hồng cầu bình thường. Giai đoạn
muộn hơn biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ. Thường kèm
theo triệu chứng giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, và tình trạng thiếu máu không
đáp ứng với điều trị sắt song được cải thiện khi điều trị viêm khớp.

2.2. Các xét nghiệm miễn dịch (hội chứng miễn dịch)

Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) huyết thanh: trước kia được
gọi là phản ứng Waaler-Rose do mang tên hai tác giả đã phát hiện ra yếu tố
dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, Hiện RF được định lượng
bằng phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 14 IU/ml được coi là dương tính.
Kháng thể kháng CCP (Anti cyclic citrullinated peptid, được viết tắt là
anti-CCP) huyết thanh: giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi
có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp có hủy hoại khớp.
Với một bệnh nhân tại giai đoạn chưa đủ tiêu chuẩn xác định bệnh, sự có mặt

đồng thời cả RF và anti-CCP giúp tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm
khớp dạng thấp thực sự trong tương lai. Các nghiên cứu năm 2009 cho thấy các
bệnh nhân có một hoặc cả hai kháng thể RF và/hoặc anti-CCP có đáp ứng tốt
với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B (Rituximab).

3.2.3. Chẩn đoán hình ảnh

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng để đánh giá các tổn
thương khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp bao gồm X-quang quy ước, siêu
âm, cộng hưởng từ.
X-quang quy ước:
thường biểu hiện sớm tại các
khớp cổ tay, bàn ngón tay,
Tổn thương bao gồm: Phù nề
tổ chức phần mềm quanh
khớp, mất chất khoáng phần
đầu xương cạnh khớp, hẹp
khe khớp và tổn thương bào
mòn xương (erosion). Tổn
thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong bệnh
viêm khớp dạng thấp, là một trong tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR-1987.

A. Khớp bàn ngón tay bình thường
B. Hẹp khe khớp
C. Hình bào mòn, và hẹp khe khớp
Tổn thương này phát hiện được trên cộng hưởng từ, X-quang và cả trên
siêu âm, đặc trưng bởi một hoặc nhiều hình khuyết nhỏ xuất hiện ở bờ rìa khớp
bề mặt khớp. Tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong xương) cũng đặc hiệu.
Giai đoạn muộn, trên phim X-quang có thể thấy hình ảnh huỷ đầu xương; khe
khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.
Hình ảnh X-quang quy ước: hình bào mòn ở xương bàn ngón tay (mũi tên) | Hình ảnh X-quang quy ước: hình ảnh tổn thương khớp ở giai đoạn muộn

Phân loại giai đoạn theo Steinbroker dựa trên mức độ tổn thương X-
quang, gồm bốn giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: X-quang chưa có thay đổi, chỉ có hình ảnh mất chất khoáng đầu xương.
- Giai đoạn 2: có hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, hẹp nhẹ khe khớp.
- Giai đoạn 3: khe khớp hẹp rõ, nham nhở, dính khớp một phần.
- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp.
Phương pháp X-quang chỉ phát hiện được các tổn thương xương, đặc biệt
là hình ảnh bào mòn ở giai đoạn muộn của bệnh, không phát hiện được tổn
thửơng viêm màng hoạt dịch. Siêu âm và cộng hưởng từ phát hiện được cả hai
loại tổn thương trên ngay ở giai đoạn sớm của bệnh. Tổn thương xương thường
gặp nhất là ở khối xương cổ tay bàn tay (khối xương cá cổ tay, xương bàn tay).
- Cộng hưởng từ khớp tổn thương: ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng
từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt
dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
- Siêu âm khớp tổn thương: siêu âm phát hiện dễ dàng tình trạng viêm
màng hoạt dịch, đặc biệt trong đợt tiến triển và hình ảnh bào mòn xương.
Cộng hưởng từ: Hình bào mòn ở khối xương cổ tay | Cộng hưởng từ: Phù tủy tại xương thuyền

Siêu âm khớp cổ tay: hình ảnh viêm màng hoạt dịch khớp quay- trụ xa | Siêu âm khớp cổ tay: hình ảnh viêm màng hoạt dịch khớp quay- cổ tay

4. CHẨN ĐOÁN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

4.1. Chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp

Năm 1987, Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology-
ACR) đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán gồm 7 yếu tố (ACR 1987) mà
hiện nay vẫn được ứng dụng rộng rãi trên phạm vi toàn thế giới. Tiêu chuẩn
ACR 1987 như sau:
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên), thời gian diễn biến ít nhất
phải 6 tuần.
3. Trong số khớp viêm có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần,
bàn ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (Kĩ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. X-quang điển hình ở khối xương cổ tay (hình ảnh bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
Dễ dàng nhận thấy rằng theo tiêu chuẩn này, dù ở cơ sở không có phương
tiện thực hiện xét nghiệm cũng như chẩn đoán hình ảnh cũng vẫn có thể chẩn
đoán xác định được bệnh viêm khớp dạng thấp.

4.2. Chẩn đoán phân biệt

• Thấp khớp cấp: gặp ở người trẻ tuổi, nói chung không gặp sau 26 tuổi.
  Triệu chứng chính là sưng đau các khớp nhở, viêm cấp tính, kiểu di chuyển; có

tiền sử nhiễm sốt, viêm họng trước đó khoảng một tuần, xét nghiệm ASLO
dương tính. Thường kèm theo viêm tim: nhịp tim nhanh, có thể có tiếng thổi
(tổn thương van tim), có thể có tổn thương cơ tim hoặc màng ngoài tim. Chẩn
đoán xác định theo tiêu chuẩn Jones- cải tiến năm 1992.
- Lupus ban đỏ hệ thống: bệnh thường gặp ở nữ, trẻ tuổi. Thường kèm
theo triệu chứng ngoài khớp: ban cánh bướm, nhạy cảm với ánh nắng; tổn
thương thận, sốt kéo dài, rụng tóc, mất kinh... Viêm khớp trong bệnh lupus ban
đỏ hệ thống thường không có hình bào mòn trên
X-quang, Chẩn đoán bệnh
lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn ACR 1982.
- Xơ cứng bì toàn thể: bệnh thường gặp ở nữ, trẻ tuổi. Thường kèm theo
hội chứng Raynaud. Tổn thương da rất đặc hiệu: dạ dày, cứng, rối loạn sắc tố...
Chẩn đoán bệnh xơ cứng bì theo tiêu chuẩn ACR.
Thoái hoá khớp: bệnh thường gặp ở nữ, trung niên. Các vị trí thường
gặp là khớp gối và khớp ngón gần, khớp ngón xa tại bàn tay. Có thể có các hạt
Heberden (ở ngón xa) hoặc Bouchard (ở ngón gần). Bệnh nhân đau kiểu cơ học; có
dấu hiệu phá rỉ khớp: Khớp sưng đau mức độ nhẹ; Xét nghiệm máu và dịch
khớp: không có hội chứng viêm sinh học, RF thường âm tính
Gút mạn tính: cần đặc biệt lưu ý khi bệnh nhân là nam giới, trung niên.
Khai thác tiền sử thường có đợt sưng đau cấp tính ngón chân cái hoặc các khớp
ở chi dưới với tính đặc biệt của cơn gút cấp. Giai đoạn này thường có hạt tophi.
Có thể tìm thấy tinh thể urat ở hạt tophi hoặc trong dịch khớp, acid uric máu
thường tăng (trên 420 µmol/l), có thể kèm các rối loạn chuyển hoá đường
và/hoặc lipid máu. Chẩn đoán theo tiêu chuẩn chẩn đoán gút của Bennett và
Wood 1968.
Hội chứng Pierre Marie: thường gặp ở nam giới, trung niên, có tiền sử
nghiện thuốc lá, thuốc lào; ho khạc kéo dài hoặc ho ra máu. Ngoài sưng đau các
khớp nhỏ nhỡ ở bàn tay, chân; đổi xứng hai bên, có đau dọc xương chày hai bên
kèm theo ngón tay dùi trống hoặc mặt kính đồng hồ. Chụp
phim X-quang quy
ước (hoặc cắt lớp vi tính) có thể phát hiện u phế quản, u trung thất: Nếu
cắt bỏ u khớp sẽ hết sưng đau và móng tay, ngón tay trở lại bình thường

4.3. Các thông số đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng

thấp
Trước kia, bệnh viêm khớp dạng thấp được đánh giá theo giai đoạn
Steinbroker trên cơ sở tình trạng chức năng và hủy hoại khớp. Hiện nay, đánh giá mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp được dựa trên nhiều
thông số,
trong đó có xác định đợt tiến triển của bệnh.
Xác định đợt tiến triển theo Liên đoàn chống bệnh Thấp khớp châu Âu (EULAR)
(European League Against Rheumatism -EULAR)
Có ít nhất ba khớp sưng và ít nhất một trong ba tiêu chí sau:

• Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên.
• Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút.
• Tốc độ máu lắng giờ đầu 28 mm.
  Điểm mức độ hoạt động của bệnh theo DAS 28 (DAS: Disease activity
  score)
  DAS 28 < 2,9 : Bệnh không hoạt động
  2,9 ≤ DAS 28 < 3,2 : Hoạt động bệnh mức độ nhẹ
  3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1 : Hoạt động bệnh mức độ trung bình
  DAS 28 > 5,1 : Bệnh hoạt động mạnh

5. ĐIỀU TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

5.1. Nguyên tắc điều trị

• Mục đích: kiểm soát quá trình viêm khớp, phòng ngừa huỷ khớp, bảo vệ
  chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống.
• Các phương pháp điều trị bao gồm sử dụng thuốc, vật lý trị liệu, phục
  hồi chức năng, quản lý bệnh nhân, giáo dục, tư vấn.
• Nguyên tắc điều trị thuốc: kết hợp nhiều nhóm thuốc: thuốc điều trị
  triệu chứng (thuốc chống viêm, thuốc giảm đau) và thuốc DMARD's ngay từ giai
  đoạn đầu của bệnh. Các thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí
  phải dùng thuốc suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu
  có hiệu quả. Riêng corticoid thường chỉ sử dụng trong những đợt tiến triển. Với
  nhóm thuốc DMARD's, phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng không
  mong muốn, đơn giản, rẻ tiền nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với thuốc
  chống sốt rét tổng hợp trong năm năm đầu và sau đó là methotrexat đơn độc.

5.2. Các thuốc điều trị triệu chứng

Lựa chọn một trong hai loại thuốc chống viêm: glucocorticoid hoặc thuốc
chống viêm không steroid tùy theo mức độ hoạt động của bệnh.

5.2.1. Glucocorticoid

• Chỉ định: trong khi chờ thuốc nhóm DMARD's có hiệu quả, có đợt tiến
  triển hoặc bệnh nhân đã phụ thuộc corticoid.
• Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh huỷ khớp và tránh
  phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc
  chống viêm không steroid.
  Liều dùng

• Mini bolus (Pulse therapy) methyl-prednisolon: truyền tĩnh mạch 80-125mg methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch sinh lý trong 3-
  5 ngày liên tiếp. Sau liều này, duy trì tiếp tục bằng đường uống với liều
  1,5-2 mg/kg/24 h tính theo prenisolon. Chỉ định: đợt tiến triển hoặc
  hoạt động mạnh (DAS 28 >5,1).
• Prednisolon (hoặc hoạt chất thuộc nhóm corticoid có liều tương đương): liều
  1-1,5 mg/kg/ngày. Chỉ định với mức hoạt động bệnh mức độ trung bình (3,2
  ≤ DAS 28 ≤ 5,1). Giảm dần 10% liều đang dùng mỗi tuần tuỳ theo triệu
  chứng lâm sàng và xét nghiệm. Khi ở liều cao, thường chia uống 2/3 liều
  vào buổi sáng và 1/3 liều uống vào buổi chiều. Khi ở liều từ 40 mg/ngày trở
  xuống, uống một lần duy nhất vào lúc 08g, sau ăn. Thường sau 1-2 tháng,
  có thể thay thế corticoid bằng thuốc chống viêm không steroid.
• Trường hợp phụ thuộc corticoid: liều duy trì 5-7,5mg/24h, uống một lần
  duy nhất vào lúc 08h, sau ăn.

5.2.2. Thuốc chống viêm không steroid

Chỉ định: giai đoạn hoạt động nhẹ. Có thể dùng kéo dài nhiều năm khi còn
triệu chứng viêm. Lưu ý các chống chỉ định của thuốc. Liều dựa trên nguyên tắc
liều tối thiểu có hiệu quả.

5.2.3. Các thuốc giảm đau

Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức Y
Thế giới (WHO) trong đó có paracetamol đơn độc, hoặc kết hợp với tramadol
(Ultracet), với codein (Efferalgan Codein®). Trường hợp có tổn thương tế bào
gan, suy gan nên thay nhóm này bằng Floctafenin (Idarac®).

5.3. Các thuốc điều trị cơ bản bệnh

5.3.1. Các thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (Disease-modifying antirheumatic drugs -DMARDs) kinh điển

• Thuốc chống sốt rét tổng hợp
  Biệt dược: Hydroxychloroquin (Plaquenil® viên nén 200 mg) hoặc
  Quinacrine Hydrochlorid (Atabrine® viên nén 100 mg).
  Liều dùng: 200-600 mg/ngày, Việt Nam thường dùng 200 mg/ngày.
  Chống chỉ định: người có suy giảm G6PD (glucose-6 phosphate
  dehydrogenase) hoặc có tổn thương gan. Cân nhắc lợi - hại ở bệnh nhân có thai.
  Tác dụng không mong muốn: Chán ăn, nôn, đau thượng vị; sạm da, khô
  da, viêm tổ chức lưới ở võng mạc không hồi phục, gây mù (cần kiểm tra thị lực,
  thị trường, soi đáy mắt mỗi 6 tháng) và không dùng quá 5 năm.

• Methotrexat (Rheumatrex®)
  Cơ chế: do methotrexat có cấu trúc tương tự acid folic, cơ chế chính của
  quá trình tổng hdp
  thuốc là tranh chấp với vị trí hoạt động của acid folic trong
  pyrimidin; dẫn đến giảm tổng hợp DNA. Ngoài ra, methotrexat còn có tính chất
  chống viêm và ức chế miễn dịch.
  Chống chỉ định: hạ bạch cầu, suy gan, thận, tổn thương phổi mạn tính, có
  muốn mang thai.
  Tác dụng không mong muốn: loét miệng, nôn, buồn nôn. Có thể gặp độc tế
  bào gan và tủy.
  Liều: trung bình 10 mg mỗi tuần (5-20 mg/tuần) tiêm bắp hoặc uống
  Thường khởi đầu bằng liều 10 mg/tuần.
  Chế phẩm: 2,5 mg/viên, ống tiêm bắp 10 mg hoặc 15 mg.
  Cách dùng: thường khởi đầu bằng đường uống với liều 10 mg/tuần. Nên
  uống một lần cả liều vào một ngày cố định trong tuần; trường hợp kém hiệu
  hoặc kém dung nạp; có thể dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, mỗi
  quả tuần tiêm một mũi duy nhất vào một ngày cố định trong tuàn. Liều
  methotrexat có thể tăng hoặc giảm tuỳ hiệu quả đạt được. Dùng kéo dài nếu có
  hiệu quả và dung nạp tốt. Hiệu quả thường đạt được sau 1-2 tháng; do đó
  thường duy trì liều đã chọn trong mỗi 1- 2 tháng mới chỉnh liều; Khi các triệu chứng đã thuyên giảm, có thể giảm liều các thuốc kết hợp: lần lượt giảm liều
  corticoid, thay bằng chống viêm không steroid, thuốc giảm đau giảm cuối cùng.
  trì nhiều năm, thậm chí suốt đời. Tuy nhiên, sau một gìai_
  Thuốc thường duy
  đoạn cồn định kéo dài, thường xuất hiện tình trạng "kháng" methotrexat. Nếu
  không có hiệu quả nên kết hợp hoặc đổi các thuốc khác trong nhóm
  Thuốc kết hợp: thường kết hợp methotrexat với thuốc chống sốt rét tổng
  hợp nhằm tăng hiệu quả và giảm tác dụng không mong muốn của methotrexat
  trên gan. Cần bổ sung acid folic (liều tương đương với liều methotrexat) nhằm
  giảm thiểu tác dụng không mong muốn về máu.
  Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi chỉ định thuốc và trong thời gian
  dùng thuốc:
  Tế bào máu ngoại vi: ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới
  2.000/mm³ .
  chức năng gan (tỷ lệ prothrombin và albumin huyết
  Enzym gan,
  thanh)
  Chức năng thận (ít nhất là creatinin huyết thanh)
  Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không
  được chỉ định thuốc này. Nên chỉ đo chức năng hô hấp trước khi chỉ định

methotrexat để khẳng định là chức năng phổi bình thường. Cần chụp lại phổi
mỗi khi có các triệu chứng hô hấp.
Nếu bệnh nhân là phụ nữ ở tuổi sinh đẻ, hoặc là nam giới có vợ muốn
sinh đẻ phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu. Ngừng thuốc ít nhất trước 2 - 3
tháng mới được phép thụ thai.
- Sulfasalazine (Salazopyrine®)
Thành phần: kết hợp giữa 5-aminosalicylic và sulfapyridin
Chỉ định: do methotrexat là thuốc được lựa chọn hàng đầu, có hiệu quả ưu
việt, nên chỉ dùng thuốc này khi có chống chỉ định đối với methotrexat hoặc
được dùng kết hợp với methotrexat khi methotrexat đơn độc không kiểm soát
được bệnh.
Chế phẩm: viên nén 0,5 gam.
Liều và cách dùng: liều 2-3 gam/ngày. Ba ngày đầu mỗi ngày 1 viên, ba
ngày tiếp mỗi ngày 2 viên, chia 2 lần. Nếu không thấy có tác dụng không mong
muốn, duy trì ngày 4 viên, chia 2 lần.
Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hoá, chán ăn, đau thượng vị, ban
ngoài da, bọng nước, loét miệng, protein niệu, hội chứng thận hư, viêm giáp
trạng, giảm tiểu cầu, bạch cầu, huyết tán, hội chứng dạng lupus.
- Các thuốc khác: Leflunomid- Arava ® ; Cyclosporin A -Neoral®...)

5.3.2. Các thuốc điều trị sinh học (thuốc DMARDs mới)

Nhóm thuốc này bao gồm các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các
chức năng của các cytokines hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm
khớp dạng thấp như đã nêu ở phần trên. Mục này không thuộc mục tiêu bài
giảng nên chúng tôi chỉ trình bày chủ yếu qua sơ đồ tóm tắt dưới đây. Từ năm
2009, một số thuốc thuộc nhóm này đã được sử dụng tại Việt Nam. Ngoài cải
thiện triệu chứng tại khớp và triệu chứng ngoài khớp trên lâm sàng, thuốc còn
hạn chế tổn thương trên X-quang (so với các thuốc điều trị cơ bản kinh điển như
methotrexat), hạn chế hủy khớp, bảo tồn chức năng khớp. Do thuốc giúp kiểm
soát tốt bệnh nên ngay cả các bệnh nhân đã sử dụng corticoid dài ngày cũng có
thể ngừng hẳn hoặc giảm liều corticoid. Thuộc nhóm này có các thuốc ức chế
hoặc kháng TNF (còn được gọi là ức chế yếu tố chống hoại tử khối u), thuốc ức
chế tế bào B hoặc T như Mycophenolat mofetil (CellCept®) hoặc thuốc ức chế tế
bào B (B-cell depletion) như Rituximab (MabThera®, Rituxan®); ức chế các
Interleukin 6 như Tocilizumab (Actemra®)...

Đồng kích thích tế bào T: abatacept
bao Cơ chế ngược dòng
at
Đại thực bào, tế bào B, kháng CD20
Tế bào B hoạt hóa - rituximab
Các tự kháng thể (RF ) 8L +
IL.6 TNf-( 1l$
RANK
Tế bào B hoạt hóa - rituximab
Kháng TNF: etanercept,
infliximab, adalimumab
Kháng IL-1: anakinra
Kháng IL-6R: tocilizumab
Phản ứng viêm và hủy khớp
Sơ đồ đích tác động của các thuốc điều trị sinh học

5.4. Các phương pháp điều trị khác

Tiêm nội khớp glucocorticoid: có hai loại thuốc.
- Hydrocortison acetat: tác dụng ngắn: tiêm 3 lần cho một đợt điều trị
Mỗi mũi tiêm cách nhau 3-4 ngày.
Betamethasone dipropionate (Diprospan®) hoặc Methylprednisolone
acetat (Depo-Medrol®): thuốc tác dụng kéo dài. Thường chỉ tiêm 01
mũi duy nhất.
Liều thuốc: với các khớp lớn: vai, gối: tiêm 1 ml thuốc. Với các khớp nhỏ:
khuỷu; cổ chân, cổ tay: 0,5 ml thuốc.
Chú ý: không nên lạm dụng. Mỗi đợt phải tiêm cách nhau 3 - 6 tháng, mỗi
năm không quá 2 -3 đợt.
Phục hồi chức năng, chống dính khớp
Có nhiều bài tập để giảm cứng và đau khớp, chống dính khớp. Ngoài ra
cần tránh vận động quá mức ở các khớp tổn thương, tránh các động tác có thể
gây ra hoặc gây đau tăng: Khuyến khích người bệnh vận động và tự phục vụ
bằng cách trang bị các dụng cụ phù hợp: các loại quần áo giày dép mềm dễ mặc;
cài bằng khoá dán, cốc nhẹ, thìa có cán dài và to... Tránh đứng hoặc ngồi quá
lâu, nên dùng can chống hỗ trợ đối với bên khớp đau.
Y học cổ truyền và nước suối khoáng
Trong các đợt tiến triển, các thuốc chống viêm mạnh là cần thiết. Song ở
giai đoạn bệnh thuyên giảm, nước suối khoáng nóng có thể gia tăng tác dụng

phục hồi chức năng khớp. Châm cứu hoặc một số bài thuốc nam (trinh nữ hoàng
cung, độc hoạt Lai Châu hoặc các thuốc đã được điều chế thành viên nén như
Hydan, Vifotin...) có tác dụng chống viêm khớp có thể làm thuyên giảm triệu chứng viêm, giảm liều các thuốc chống viêm, do đó làm giảm tác dụng không
mong muốn của các thuốc nhóm này.
Điều trị ngoại khoa
Chỉnh hình, thay khớp nhân tạo. Hiện ở nước ta chủ yếu là thay các khớp
háng, gối. Gần đây các phẫu thuật chỉnh hình đối với các gân, cơ, khớp nhỏ ở
bàn tay bắt đầu được triển khai.

5.5. Quy trình quản lý bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

Tuyên truyền, giáo dục bệnh nhân
Các bệnh nhân được tuyên truyền, giáo dục nhằm tuân thủ điều trị, tái
khám định kỳ... tránh biến dạng khớp, thay đổi lối sống để có thể hòa nhập cộng
đồng. Tốt nhất là tổ chức câu lạc bộ bệnh nhân.
Quy trình quản lý mức độ hoạt động bệnh
Tái khám hàng tháng. Lý tưởng nhất là tái khám theo hẹn của thầy thuốc
riêng của mình. Mỗi lần khám cần thiết tuân thủ các bước sau:
Khám nội khoa tổng thể
Xét nghiệm hàng tháng
+ Các xét nghiệm bắt buộc: tế bào máu ngoại vi, tốc độ máu lắng, CRP, SGOT (AST), SGPT (ALT), creatinin máu, tổng phân tích nước tiểu.
SGOT (AST), SGPT (ALT), creatinin máu, tổng phân tích nước tiểu.
Trường hợp có rối loạn đường máu, lipid máu kèm theo: Bilan đường
máu, mỡ máu.
+ Trường hợp phụ thuộc corticoid: định lượng cortison máu
+ Có thể siêu âm khớp tổn thương.
- Có thể siêu âm khớp tổn thương.
Các xét nghiệm có thể chỉ định tùy theo tình trạng bệnh, loại thuốc
dùng: nội soi dạ dày tá tràng, X-quang tim phổi hoặc khớp ngoại vi, do chức
năng hô hấp, đo mật độ xương, điện tim, siêu âm tim, siêu âm ổ bụng...
Hàng tháng tùy theo tình trạng bệnh nhân, cần điều chỉnh liều thuốc
chống viêm, thuốc điều trị cơ bản, thuốc hỗ trợ điều trị (thuốc chống loãng
xương, thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày...), thuốc điều chỉnh các bệnh kết hợp
(tăng huyết áp, rối loạn đường máu, lipid máu...).
Tóm tắt phác đồ điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp tại Việt Nam
Kết hợp đồng thời 3 nhóm thuốc dưới đây.
a. Thuốc chống viêm
Corticoid liều cao và ngắn ngày (thường khoảng 1-2 tháng).
Hoặc thuốc chống viêm không steroid nếu tình trạng viêm khớp ở mức
độ vừa phải (DAS 28 < 3,2).

b. Thuốc giảm đau
Paracetamol hoặc các chế phẩm kết hợp khác.
c. Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm -DMARD's
- Hydroxychloroquin hoặc Chloroquin (đối với thể nhẹ).
- Methotrexat + Hydroxychloroquin (được lựa chọn hàng đầu).
- Salazopyrin (chỉ định khi không dung nạp Methotrexat).
- Methotrexat + Hydroxychloroquin + Salazopyrin.
- Methotrexat + Cyclosporin A.
- Một trong các thuốc điều trị sinh học + Methotrexat.
- Một trong các thuốc điều trị sinh học đơn độc.
Ghi chú: dùng hydroxychloroquin hoặc chloroquin.
Tuỳ theo mức độ hoạt động của bệnh mà tăng hoặc giảm liều các thuốc
trong ba nhóm trên. Các thuốc chống viêm và giảm đau có thể giảm liều hoặc
ngừng hẳn, trong khi các thuốc DMARDs thường phải duy trì kéo dài, thậm chí
suốt đời với số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả. Nếu có điều kiện
kinh tế, xem xét chỉ định thuốc điều trị sinh học (thường vẫn kết hợp với
Methotrexat).