VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH

Tác giả: Nguyễn Thị Vân Hồng

VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH
Nguyễn Thị Vân Hồng

MỤC TIÊU

Trình bày được tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan virus B mạn tính
2 Trình bày được chỉ định điều trị viêm gan virus B mạn tính.
3. Nêu được các thuốc điều trị viêm gan virus B.
Trình bày được tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị.
ĐỊNH NGHĨA
Viêm gan virus B mạn tính là bệnh gan do virus viêm gan B, gây ra tổn
thương viêm và hoại tử tế bào gan và có hoặc không có kèm theo xơ hoá, diễn ra
trong thời gian trên 6 tháng.
2 MÔ BỆNH HỌC
Đặc điểm nổi bật về mô bệnh học là sự phối hợp hai loại tổn thương: viêm
và xơ hóa.
Tổn thương viêm:
Tổn thương viêm và chết tế bào gan là hình ảnh của viêm gan virus mạn
tỉnh. Sự phân bố các tế bào viêm rất khác nhau từng vùng gan. Tất cả các trường
hợp đều có xâm nhập các tế bào viêm một nhân chủ yếu là lympho và plasmocyte;
Hoại tủ tế bào gan: nhiều dạng: hoại tủ thùy, hoại tủ mối gặm, hoại tử tiểu
thùy, hoại tử cầu nối, hoại tử ổ
Tổn thương xơ hóa:
Hậu quả của quá trình viêm và hoại tử kéo dài là sự tái tao liên tục tế bào
gan và sản sinh các sợi collagen ngoài tế bào dẫn đến tổn thương xơ hóa. Tổn
thương xơ hóa gồm nhiều dạng: xơ hóa thùy, xơ hóa cầu nối.
Từ năm 1995 khái niệm viêm gan mạn tính gồm 2 loại là viêm gạn man
thể tồn tại và viêm gan mạn thể hoạt động không còn được dùng nữa mà thay
vào đó là khái niệm về mức độ tiến triển theo thời gian. Mô bệnh học đóng vai
trò trung tâm trong chẩn đoán điều trị và tiên lượng bệnh. Để đánh giá mức độ
tổn thương gan về mô bệnh học cần phải sinh thiết gan. Mảnh sinh thiết phải
lấy được ít nhất 4 khoảng cửa mới có thể đánh giá tổn thương viêm, tổn thương
hoại tử và tổn thương xơ hóa. Mức độ tổn thương về mô học được tính điểm dựa
vào các thang điểm Metavir; Knodell. Thông qua điểm tính được có thể đưa ra

các quyết định chẩn đoán và điều trị, chẩn đoán giai đoạn cũng như theo dõi
đáp ứng điều trị.
Thang điểm Metavir: là thang điểm cơ bản đánh giá mức độ viêm và
tình trạng xơ hóa gan: thang điểm này gồm 2 phần điểm viêm, điểm hoại tử gan
và điểm tình trạng xơ hóa gan. Có rất nhiều thang điểm được sử dụng nhưng
tất cả các thang điểm đều dựa trên nền tảng là thang điểm Metavir. Thang
điểm Metavir gỗm có 2 phần điểm viêm và điễm hoại tử gan: được tính điểm A
chia thành các mức độ từ A0 - A3 tính từ điểm không viêm; viêm nhẹ, viêm vừa
đến viêm nặng. Điểm đánh giá tình trạng xơ hóa gan được tính điểm F chia
thành các mức độ từ F0 - F4 tính điểm xơ hóa (fibrosis): từ không xơ hóa, xơ
hóa nhẹ, xơ hóa vừa đến xơ hóa nặng, xơ hóa rất nặng (xơ gan cirrhosis)
Thang điểm Knodell tính chỉ số tổn thương mô học gồm 4 biểu hiện:
hoại tử quanh khoảng cửa hoặc bắc cầu, hoại tử ổ và thoái hóa trong tiểu thùy,
viêm khoảng cửa và xơ hóa. Tổng điểm là 22. Ishak có sửa đổi bảng điểm
Knodell và đưa điểm Xơ từ 0-6
Tổn thương Điểm
1 Hoại tử quanh khoảng cửa (mối gặm cầu nối)
Không có
Mối gặm nhẹ 1
Mối gặm vừa dưới 1/2 chu vi khoảng cửa 3
Mối gặm nặng (trên 1/2 chu vi khoảng cửa) 4
Môi gặm vừa + cầu nôi 5
Hoại tử nhiều tiểu thùy 10
2. Hoại tử tiểu thùy hoại tử khối
Không có 0
Nhẹ dưới 1/3 số tiểu thùy bị tổn thương 1
Vừa: dưới 2/3 số tiểu thùy bị tổn thương 3
Nặng: trên 2/3 số tiểu thùy bị tổn thương 4
3. Viêm khoảng cửa
Không có 0
Nhẹ: tế bào viêm ở 1/3 số khoảng cửa 3
Vừa: tế bào viêm dưới 2/3 số khoảng cửa 3
Nặng: tế bào viêm trên 2/3 khoảng cửa 4
4. Độ xơ
Không xơ 0
Xơ khoảng cửa lan tỏa
Xơ khoang cửa bắc cầu hoặc Xơ khoang cửa có vách ngăn: 3
Xơ làm đảo lộn cấu trúc bè _tế bào gan 4
Tổng điểm 22 trong đó điểm viêm 18, điểm xơ 4
1 - 3: viêm tối thiểu 9 - 12: viêm trung bình
4 - 8: viêm nhẹ; 13 - 18: viêm nặng

LÂM SÀNG
3.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng rất không đặc hiệu; mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa. Các dấu hiệu này cũng thường gặp trong nhiều bệnh khác do vậy giai đoạn
này nếu không để ý làm thăm dò cận lâm sàng thường bị bỏ qua hay chẩn đoán nhầm bệnh khác. Đôi khi bệnh nhân có cảm giác đầy tức bụng đau nhẹ hạ sườn
phải, đau vùng gan.
Dấu hiệu vàng da khá thường gặp, thường là vàng da nhẹ kín đáo tự hết
dù không điều trị và thỉnh thoảng lại tái xuất hiện Trong một số ít trường hợp
vàng da đậm đây chính là dấu hiệu tiên lượng nặng của bệnh.
Trong các trường hợp viêm gan thể bùng phát tiến triển nặng: thường để
lại các dấu hiệu vàng da đậm, phù, cổ trướng, sao mạch, xuất huyết dưới da và
xuất huyết niêm mạc. Đôi khi bệnh nhân rơi vào tình trạng hôn mê gan.
Dấu hiệu sốt thường gặp; thường sốt nhẹ ít được để ý. Bệnh nhân hay bị
sốt kéo dài. Dấu hiệu sốt càng làm bệnh nhân chán ăn nhiều hơn.
Dấu hiệu gầy sút cân rất thường gặp, đôi khi bệnh nhân sút đến > 10%
trọng lượng cơ thể, đây là dấu hiệu rất đáng lo ngại.
Các biểu hiện ngoài gan: gặp không nhiều đối với nhiễm virus viêm gan B.
Biểu hiện đau xương khớp, đau có thể đối xứng, có thể gặp cả khớp nhỏ và khớp
lớn, tái phát ít khi để lại di chứng. Thay đổi da và niêm mạc: da sạm, khô, ban
đỏ, giãn mạch dưới da, trứng cá, mề đay, vảy nến. Dấu hiệu da và niêm mạc sẽ
giảm khi điều trị ổn định viêm gan. Bệnh lý tuyến giáp cường giáp có thể gặp.
Viêm cầu thận thường hay kèm với hội chứng thận hư là dấu hiệu khá thường
gặp do vậy luôn phải đánh giá chức năng thận trước khi quyết định điều trị
cũng như phải liên tục theo dõi trong quá trình điều trị. Các bệnh lý khác của
ống tiêu hóa như viêm loét đại trực tràng chảy máu, viêm nút quanh động mạch
có thể gặp nhưng thường thấy nhiều hơn ở bệnh nhân bị viêm gan virus B mạn
tính. Các biểu hiện tim mạch như tăng huyết áp, bệnh lý màng ngoài tim, bệnh
cơ tim ít xảy ra tuy nhiên cũng cần kiểm soát chức năng tim trước khi quyết
định điều trị.

3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

Các dấu ấn virus (markers):
Các dấu ấn virus Kết quả
nghĩa
HBsAg (Định lượng) Kháng nguyên bề mặt, phản ánh có nhiễm HBV
Anti-HBs Kháng thể của kháng nguyên bề mặt, xuất hiện
ở giai đoạn lui bệnh, khỏi bệnh
Anti-HBc Kháng thể của kháng nguyên nhân của HBV,
Anti-HBc IgM xuất hiện trong đợt cấp, Anti-HBc IgG

xuất hiện trong tổn thương gan mạn tính, xơ gan
hoặc trong giai đoạn khỏi bệnh
Giai đoạn khỏi bệnh
Tiền sử có nhiễm HBV đã khỏi
Anti-HBcIgG và anti-HBs
Nhiễm HBV mạn tính
Anti-HBc IgG và HBsAg
HBeAg Phản ánh tình trạng virus đang nhân lên
Anti-HBe Có kháng thể kháng HBeAg
HBV DNA Định lượng được khi virus nhân lên
Định lượng nồng độ HBV-DNA: đánh giá tình trạng virus nhân lên
Xét nghiệm sinh hoá, huyết học: AST, ALT, bilirubin, creatinin;
albumin máu, công thức máu, đông máu cơ bản, (trong đó ALT là quan trọng)
đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan, tình trạng suy gan.
Tổng phân tích nước tiểu: tìm và phát hiện protein niệu bằng chứng tổn
thương cầu thận.
Siêu âm gan phát hiện kích thước, tính chất của gan, tình trạng xơ gan
(chẩn đoán loại trừ u gan).
Sinh thiết gan là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán xác định và mức độ viêm
gan, trường hợp không có sinh thiết thì Fibroscan hoặc Fibrotest cũng có giá trị
trong đánh giá mức độ tổn thương. Fibrotest kết quả cũng được trả lời theo
thang điểm metavir: A mức độ viêm; hoại tử, F mức độ xơ hóa.

3.3. Chẩn đoán phân biệt

Viêm gan virus B cấp: anti-HBc IgM (+) và anti-HBc IgG (-)
Viêm gan do rượu: tiền sử nghiện rượu, GGT tăng, các marker viêm gan (-)
Viêm gan virus C: anti-HCV (+), HCV RNA (+)
Viêm gan do thuốc: có tiền sử dùng thuốc, HBsAg (-)
Viêm gan tự miễn: HBV-DNA (-), kháng thể kháng nhân (ANA), ASMA (+)
Viêm gan do CMV.
Tắc mật: GGT và alkaline phosphatase tăng cao, trên siêu âm và CT có
hình ảnh giãn đường mật.

3.4. Chẩn đoán đồng nhiễm HIV, HDV, HCV, HAV, HEV: xét nghiệm

anti-HIV, anti-HCV, anti-HDV, HAV IgM, anti-HEV

4. ĐIỀU TRỊ
   4.1. Tiêu chuẩn chỉ định điều trị
   Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (+) Viêm gan virus B mạn tính HBeAg (-)
   HBsAg (+) > 6 tháng HBsAg (+) > 6 tháng
   HBV-DNA > 105 copies/ml HBV-DNA > 10 copies/ml
   ALT/AST tăng (≥ 2 lần bình thường)
   liên tục hoặc từng đạt liên tục hoặc từng đợt
   Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan Mô bệnh học có hình ảnh viêm gan
   mạn tính hoại tử mức độ vừa, nặng mạn tính hoại tử mức độ vừa, nặng
   Các khái niệm về đáp ứng trong quá trình theo dõi điều trị:
   Đáp ứng sinh hóa: giảm ALT về mức bình thường
   Đáp ứng virus: HBV DNA không phát hiện bằng PCR, hoặc HBeAg (+)
   thành (-)
   Không đáp ứng tiên phát (không áp dụng cho trường hợp điều trị
   interferon): sau 6 tháng điều trị nồng độ HBV-DNA giảm ít hơn 2 log copies/ml.
   Tái phát: sau kết thúc điều trị trên 4 tuần nồng độ HBV-DNA tăng > 1
   log copies/ml.
   Đáp ứng mô học: điểm viêm giảm 2 điểm, không có xơ hoá nặng thêm so
   với trước điều trị.
   Đáp ứng hoàn toàn: đáp ứng cả về sinh hoá, virus và mất HBsAg
   Kiểu gen của virus cũng có vai trò quan trọng trong việc lựa chọn thuốc
   điều trị; ở nước ta theo các nghiên cứu cho thấy khoảng 70% có kiểu gen B và
   gần 30% là kiểu gen C, nếu bệnh nhân có kiểu gen C thì đáp ứng với điều trị
   interferon kém hơn.

4.2. Các thuốc điều trị virus: gồm có hai nhóm chính

4.2.1. Nhóm điều hoà miễn dịch: tác dụng ức chế sự tổng hợp protein của

virus.
- Interferons (IFN): các thuốc IFN-α, PegIFN-α, PegIFN-α2a, PegIFN-α2b.
Liều dùng;
IFN-a: người lớn tiêm dưới da 5 MU (triệu đơn vị)/ngày, hoặc 10
MUI/ngày, 3 lần/tuần; trẻ nhỏ 6 MUI/m²/tuần, 3 lần, tối đa 10 MU, thời gian điều trị
nhóm HBeAg(+) 16-24 tuần.
PegIFN-a2a:180 mcg tiêm dưới da một lần/tuần; thời gian điều trị 48 tuần.
Các yếu tố dự báo đáp ứng thuốc IFN tốt nếu: HBeAg(+), nồng độ men
gan cao, HBV-DNA thấp, kiểu gen A, B đáp ứng tốt hơn kiểu gen C và D.

Chống chỉ định:
| Chống chỉ định tuyệt đối | Chống chỉ định tương đối |
|---|---|
| Xơ gan mất bù | Thiếu máu: Hemoglobin < 12 g/dl ở nữ, < 13 g/dl ở nam, Bạch cầu < 1500/mm³, Tiểu cầu < 100.000/mm³ |
| Có thai | Đái tháo đường |
| Bệnh lý mạch vành nặng | Bệnh tự miễn |
| Động kinh, tâm thần nặng | Suy thận |
| Bệnh lý tuyến giáp chưa điều trị | |
Tác dụng phụ:
Tác dụng phụ Xử trí
Hội chứng giả cúm: sốt, đau đầu, đau mỏi Thường tự khỏi, nếu nặng có thể dùng
cơ thường xuất hiện sau tiêm 6-8 giờ acetaminophen hoặc thuốc chống viêm
Trầm cảm có thể xuất hiện nếu dùng lâu không steroid liều thấp.
Giảm tiểu cầu, bạch cầu Các thuốc chống trầm cảm với thể nhẹ-vừa
Giảm liều thuốc nếu tiểu cầu giảm
< 50.000/mm³, bạch cầu trung tính < 500/mm³
Các biểu hiện khác: thay đổi hành vi; nôn,
Ỉa chảy, suy giáp Xem xét ngừng thuốc nếu biểu hiện bệnh
trầm trọng
Thymosin-α1, Interleukin-2(IL-2), Interleukin-12(IL-12)

4.2.2. Nhóm đồng đẳng nucleoside/nucleotide

Lamivudin (Epivir-HBV, Zeffix, 3TC):
Chỉ định; viêm gan virus B mạn tính tiến triển nhóm HBeAg (+) và (-)-), Xơ gan còn bù, mất bù do HBV gây ra, trẻ em, bệnh nhân không đáp ứng với điều
trị IFN.
Liều dùng: người lớn 100 mg/ngày, uống, trẻ em liều 3 mg/kg/ngày.
Ưu điểm: khả năng hấp thu tốt, hầu như không gặp các biến chứng nguy
hiểm trên lâm sàng, giá thành tương đối rẻ.
Nhược điểm: tần suất đột biến kháng lại lamivudin khá cao với con số
kháng gia tăng theo năm, nếu sau 5 năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc 60-70%.
- Adefovir dipivoxil (Hepsera):
Chỉ định: viêm gan virus B mạn tính nhóm HBeAg (+) và (-)-), XƠ gan còn bù,
mất bù, bệnh nhân không đáp ứng với điều trị IFN, kháng thuốc với lamivudine.
Liều dùng: người lớn 10 mg/ngày, không có khuyến cáo sử dụng ở trẻ nhỏ.
Ưu điểm: tỷ lệ kháng thuốc rất thấp
Thời gian dùng thuốc; khuyến cáo nên dùng lâu dài với nhóm HBeAg (-)
và xơ gan, với nhóm HBeAg (+) khuyến cáo dừng thuốc 6 tháng sau khi có
chuyển đảo huyết thanh HBeAg và HBV-DNA dưới ngưỡng phát hiện.
Tác dụng phụ: ít, độc tính trên thận khoảng 8% bệnh nhân; cần kiểm tra
creatinin máu thường xuyên 1 tháng/lần.

• Entecavir (Baraclude):
  Chỉ định; điều trị viêm gan virus B mạn tính cả nhóm HBeAg (+) và (-)
  Xơ gan còn bù và mất bù, bệnh nhân kháng thuốc lamivudin, adefovir.
  Liều dùng: 0,5 mg/ngày, với bệnh nhân kháng lamivudin liều tăng gấp đôi
  1 mg/ngày.
  Ưu điểm: ức chế virus mạnh và tỷ lệ kháng thuốc rất thấp.
  Telbivudin (Tyzeka):
  Chỉ định; điều trị vìêm gan virus B mạn tính nhóm HBeAg (+) và (-))
  Liều dùng: liều 600 mg/ngày
  Nhược điểm: tỷ lệ kháng thuốc khá cao, sau 1 năm tỷ lệ kháng thuốc 5-25%.
  Tenofovir (Viread):
  Chỉ định: viêm gan virus B mạn tính nhóm HBeAg (+) và (-)), xơ gan còn
  bù và mất bù, bệnh nhân kháng thuốc lamivudin, adefovir.
  Liều dùng: 300 mg/ngày
  Tác dụng phụ: suy thận, hội chứng Fanconi.
  Emtricitabin (Emtriva; FTC): liều 200 mg/ngày; Clevudin (LFMAU):
  liều 30 mg/ngày.

4.2.3. Các phác đồ dùng thuốc

Đơn trị liệu: cách lựa chọn thuốc cần cân nhắc các yếu tố hiệu quả, an
toàn, nguy cơ kháng thuốc, giá thuốc.
Phối hợp thuốc: IFN-a hoặc pegIFN-α với lamivudine/Lamivudin và
Adefovir hoặc Telbivudin.

4.2.4. Điều trị thể đồng nhiễm HBV với các virus khác

Đồng nhiễm HBV và HCV: INF-a hoặc pegIFN phối hợp ribavirin.
Đồng nhiễm HBV và HDV: INF-a liều cao 9 MU/lần/3 lần 1 tuần hoặc
pegIFN-a thời gian điều trị 1 năm.
Đồng nhiễm HBV và HIV: khuyến cáo nên dùng phối hợp tenofovir và
lamivudine hoặc tenofovir kết hợp emtricitabin (Truvada)

4.2.5. Điều trị trường hợp kháng thuốc

Điều trị chung:
Nghỉ ngơi, hạn chế hoạt động thể lực trong đợt bệnh tiến triển.
Thuốc:
Lactulose (Duphalac): 10-45 ml/ngày.
Các thuốc hỗ trợ tế bào gan:
- Acid amin chuỗi nhánh (morihepamin, amiloleban )
Silymarin: viên 70 mg, 6 viên/ngày chia 3 lần.
Chế độ ăn kiêng bia rượu, ăn nhiều rau và hoa quả, nên ăn nhiều chất đạm (protein) đặc biệt là có nguồn gốc từ thực vật, tránh thuốc có chứa chất sắt
Theo dõi điều trị: bệnh nhân nên được định lượng lại nồng độ virus và men gan sau 3 tháng để đánh giá đáp ứng thuốc, siêu âm nên được kiểm tra 6 tháng một lần [nguyên bản thiếu số 6].

4.3. Phòng bệnh

Tiêm phòng virus viêm gan B là biện pháp phòng bệnh hữu hiệu nhất
Bà mẹ có HBsAg (+) cần tiêm cho con globulin miễn dịch phòng viêm gan B (HBIG) và vaccin phòng HBV.
Người mang HBsAg cần có ý thức tránh lây nhiễm cho người khác.