UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Đào Văn Long

MỤC TIÊU

1. Trình bày được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan.

2. Nêu được các phương pháp điều trị ung thư tế bào gan và áp dụng cho từng giai đoạn bệnh.

3. ĐẠI CƯƠNG
   Ung thư biểu mô tế bào gan còn gọi là ung thư gan nguyên phát - là một trong năm loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Bệnh gặp ở mọi quốc gia, mọi chủng tộc. Các nghiên cứu gần đây cho thấy số người mắc bệnh ngày càng tăng, chủ yếu là ở các nước đang phát triển.
   Thống kê cho thấy, năm 2002 có 550.000 trường hợp mắc mới, năm 2005 ước tính có 625.000 trường hợp mắc mới. Trong đó, châu Á chiếm từ 75 - 80% các trường hợp. Theo Tổ chức Y tế thế giới, năm 2010 bệnh đứng đầu về tỷ lệ tử vong trong các loại ung thư.
   Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng, trong đó cao nhất là châu Phi, Trung Quốc và Đông Nam Á. Nam mắc nhiều hơn nữ (2- 6 lần). Tuổi thường gặp từ 40 - 50.
   Ở Việt Nam, đây là loại ung thư đứng hàng thứ 3. Ước tính mỗi năm có trên 10.000 trường hợp mắc mới, tỷ lệ nam gấp khoảng 4 lần nữ, ở các tỉnh phía Nam cao hơn phía Bắc. Việt Nam nằm trong số các quốc gia có tỷ lệ mắc ung thư gan cao nhất trên thế giới.

4. NGUYÊN NHÂN
   - Virus viêm gan B (HBV): nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị ung thư gan cao hơn người bình thường rất nhiều, từ hàng chục đến hàng trăm lần. Trên thế giới có khoảng từ 350 - 400 triệu người mang HBV mạn tính. Con số này ở nước ta ước tính dao động từ 8 - 10 triệu người.
   - Virus viêm gan C (HCV): cũng là một trong những nguyên nhân chính gây ung thư tế bào gan. Có khoảng 170 - 200 triệu người mang virus HCV mạn tính. Tỷ lệ bị nhiễm HCV ở người ung thư gan khá cao: ở nước ta từ 44 - 66%, Tây Ban Nha từ 60 - 75%, Nhật Bản từ 80 - 90%. Tỷ lệ ung thư gan ở người xơ gan do HCV sau 25 - 30 năm là khoảng 25 - 30%.
   - Rượu: nghiện rượu được xác định là một yếu tố gây ung thư gan. Khi lượng alcohol dùng > 80 g/ngày và kéo dài, nguy cơ tăng cao.

Tuy nhiên, cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan. Ít có bằng chứng về tác động trực tiếp gây ung thư gan của rượu. Cũng đã có bằng chứng về tác động hiệp đồng giữa rượu và nhiễm HBV, HCV trong việc làm tăng nguy cơ ung thư gan.
- Aflatoxin B1 (AFB1): là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực thực phẩm: ngô, sắn, đậu, gạo, chuối. . . khi bảo quản trong môi trường nóng, ẩm. AFB1 là một chất gây ung thư rất mạnh. Trong quá trình chuyển hóa, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53.
- Xơ gan: đa số ung thư tế bào gan phát triển trên nền gan xơ (châu Á: 70 - 90%). Xơ gan càng nặng thì khả năng ung thư gan càng cao.
- Một số yếu tố khác đang được xem xét đó là: gan nhiễm mỡ, béo phì, đái tháo đường, thuốc lá và thuốc tránh thai.

3. GIẢI PHẪU BỆNH
   - Đại thể: tùy thuộc vào kích thước và số lượng u mà gan có thể to vừa hoặc rất to. Thông thường, khối ung thư có màu vàng nhạt hoặc vàng hơi xám, các khối u lớn thường bị hoại tử ở giữa, xung quanh u có thể có 1 vỏ xơ. Theo phân loại Eggel, ung thư gan về hình thái được chia làm 3 thể:
   + Thể một nhân: tùy theo kích thước, khối lớn có thể chiếm gần hết gan.
   + Thể nhiều nhân: trong gan có nhiều khối to nhỏ khác nhau.
   + Thể lan tỏa: tổ chức ung thư không rõ ranh giới xâm lấn vào nhu mô và các mạch máu trong gan.
   Ở Việt Nam, phần lớn các ung thư tế bào gan đều xuất hiện trên nền gan xơ (80 - 90%).
   - Vi thể: theo cấu trúc và sắp xếp người ta chia các thể: thể bè, thể giả nang tuyến, thể đảo, thể nang, thể đặc, thể tế bào sáng. Các tế bào ung thư còn có sự biến đổi của bào tương, có các không bào và giọt mật, nhân to nhưng nhìn chung khá giống các tế bào gan bình thường. Căn cứ vào đặc điểm này người ta cũng phân chia về mặt vi thể ung thư tế bào gan với các độ biệt hóa khác nhau.

4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

4.1. Triệu chứng lâm sàng
- Cơ năng:
+ Giai đoạn không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt: phần lớn các bệnh nhân được phát hiện một cách tình cờ. Một số bệnh nhân có khối u gan khá lớn: 4 - 5 cm cũng không có triệu chứng rõ rệt hoặc dễ lầm với các triệu chứng của bệnh gan mạn tính như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu, đau nhẹ hạ sườn phải, sốt nhẹ, đau xương khớp.

• Giai đoạn có triệu chứng: khi có triệu chứng lâm sàng, bệnh thường đã ở giai đoạn muộn. Các triệu chứng thường gặp là:
  • Gầy sút nhanh: có thể trong thời gian ngắn giảm tới 4 - 5 kg.
  • Đau hạ sườn phải: ban đầu đau ít, thường là đau âm ỉ về sau có thể đau rất mạnh suốt ngày đêm, một số có cơn đau dữ dội do vỡ nhân ung thư.
  • Mệt mỏi, ăn kém, bụng đầy trướng.
• Thực thể:
• Gan to, thường không đều, mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ chắc cứng, ấn có thể đau, một số trường hợp nghe thấy có tiếng thổi.
• Các triệu chứng đi kèm: cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng da, xuất huyết dưới da.

4.2. Cận lâm sàng
- Alpha-fetoprotein (aFP): là một protein bào thai. Người bình thường < 10 ng/ml. Khi > 20 ng/ml được coi là cao. Có giá trị chẩn đoán xác định khi > 400 ng/ml. Khoảng 70 - 75% các trường hợp ung thư gan ở nước ta có aFP cao nhưng chỉ khoảng 50 - 60% đạt ngưỡng có giá trị chẩn đoán.
- Siêu âm: là một kỹ thuật khá phổ biến và tin cậy trong chẩn đoán ung thư gan nguyên phát. Hình ảnh khối u khu trú trong gan có các dạng giảm âm, tăng âm hay hỗn hợp. Có thể phối hợp với siêu âm Doppler hoặc Doppler màu để tăng thêm hiệu quả của chẩn đoán.
- Chụp cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ (MRI): cho phép phát hiện các khối ung thư bé. Đặc điểm trên CT và MRI của các khối u gan > 2 cm ngấm thuốc rất mạnh ở thì động mạch và thoát thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch.
- Chụp cản quang động mạch gan (Angiography): thường được sử dụng để chẩn đoán khối u gan bé, chẩn đoán phân biệt và kết hợp với điều trị nút mạch hóa chất.
- Sinh thiết gan có hướng dẫn của siêu âm, CT hoặc MRI bằng kim bé hoặc kim lớn.

5. CHẨN ĐOÁN
   Để giúp cho chẩn đoán, tiên lượng và điều trị các bệnh nhân nghi ngờ ung thư gan cần có thêm các thông tin:
   - Bệnh sử: viêm gan B, C hoặc bệnh gan mạn tính, viêm gan mạn, xơ gan, nghiện bia rượu.
   - Đánh giá toàn trạng, tình trạng gan, cổ trướng, vàng da, xuất huyết dưới da.

• Xét nghiệm bổ sung: ALT, AST, GGT, Albumin, Bilirubin, đông máu, HBsAg và Anti-HCV (nếu dương tính: định lượng HBV-DNA hoặc HCV-RNA).
• Chụp XQ phổi thẳng hoặc CT phổi.

5.1. Chẩn đoán xác định
- Có bằng chứng về mô bệnh học hoặc tế bào học.
- U gan + aFP > 400 ng/ml + nhiễm HBV hoặc HCV.
- Kiểm tra trên siêu âm thấy có u:
+ U < 1 cm: kiểm tra 3 tháng/1 lần trong 18 tháng.
- U to ra: thực hiện theo quy trình với các u > 1 cm.
- U giữ nguyên kích thước: sau 18 tháng kiểm tra thường quy 6 tháng - 12 tháng/ 1 lần.
+ U 1 - 2 cm: chẩn đoán xác định khi:
- Hình ảnh điển hình với 2 phương pháp chẩn đoán hình ảnh động (siêu âm có thuốc cản âm, CT, MRI, chụp động mạch gan).
- Hình ảnh điển hình với một phương pháp + aFP > 200 ng/ml.
+ U > 2 cm: hình ảnh điển hình với một phương pháp chẩn đoán hình ảnh.
+ Hình ảnh không điển hình + aFP > 400 ng/ml.

Hướng dẫn chẩn đoán ung thư gan (HCC):

Tổn thương trên siêu âm

5.2. Chẩn đoán phân biệt
Có thể nhầm với một số các tổn thương khu trú sau:
- U máu.
- Apxe gan amip.
- Tăng sinh dạng nốt ở gan.
- Adenoma gan.
- Di căn gan.

5.3. Chẩn đoán giai đoạn
Có nhiều phân loại nhằm chẩn đoán giai đoạn của ung thư gan nguyên phát và trên cơ sở đó để đề xuất biện pháp điều trị thích hợp. Các phân loại được coi là tốt hiện nay phải hội đủ 3 yếu tố:
- Kích thước u.
- Chức năng gan: được đánh giá theo điểm Child-Pugh.
- Toàn trạng của bệnh nhân.

Theo đó phân loại Barcelona khá phổ biến với các giai đoạn sau:
- Giai đoạn rất sớm (còn gọi là giai đoạn 0): thể trạng tốt, Child-Pugh A, u 1 khối < 2 cm, chưa xâm lấn vào mạch và chưa di căn.
- Giai đoạn sớm (còn gọi là giai đoạn A): thể trạng tốt, u < 3 khối, kích thước < 3 cm, Child-Pugh A-B, chưa xâm lấn mạch hoặc chưa di căn.
- Giai đoạn phát triển (còn gọi là giai đoạn B): thể trạng tốt, u lớn hoặc nhiều khối, chưa xâm lấn mạch hoặc chưa di căn, Child-Pugh A-B.
- Giai đoạn muộn (còn gọi là giai đoạn C): thể trạng trung bình, u xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn, Child-Pugh A-B.
- Giai đoạn cuối: thể trạng kém, Child-Pugh C, di căn xa và xâm lấn mạch.

6. ĐIỀU TRỊ
   Tùy theo giai đoạn của ung thư để lựa chọn các phương pháp điều trị:
   - Phẫu thuật cắt bỏ u.
   - Ghép gan.
   - Phá hủy u: Bằng nhiệt của sóng cao tần. Tiêm cồn tuyệt đối.
   - Nút mạch hóa chất.
   - Liệu pháp phân tử nhắm trúng đích.

6.1. Phẫu thuật cắt bỏ khối ung thư
Rất tốt đối với các u ở giai đoạn sớm hoặc khu trú ở một thùy hoặc phân thùy của gan.
Kết quả phụ thuộc vào kích thước, số lượng, sự xâm lấn mạch và mức độ ác tính của u.
Tỷ lệ tái phát: 50% sau 3 năm, 70% sau 5 năm.

6.2. Ghép gan
Hiện chưa phổ biến vì nguồn gan để thay không nhiều, giá thành đắt.
Bệnh nhân thường được chọn theo tiêu chuẩn Milan nếu 1 u kích thước < 5 cm. Nếu nhiều thì số lượng < 3 và không có u nào > 3 cm. Bệnh nhân nên được nút mạch hóa chất hoặc phá hủy khối u bằng sóng cao tần trước.

6.3. Phá hủy u
Phá hủy khối u bằng tiêm cồn hoặc nhiệt của sóng cao tần.
Là phương pháp khá an toàn và hiệu quả.
- U < 2 cm: tiêm cồn và đốt sóng cao tần có hiệu quả như nhau.
- U > 2 cm: sóng cao tần tốt hơn hẳn so với tiêm cồn.
Có 2 loại sóng cao tần được sử dụng: sóng Radio và Microwave.
Chỉ định tốt nhất khi u < 5 cm.

Nút mạch hóa chất
Đưa hóa chất vào khối u qua các nhánh của động mạch gan và gây tắc. Hóa chất được đưa trực tiếp và chọn lọc vào u nhằm tập trung nồng độ thuốc cao trong u, tác dụng phụ toàn thân ít.
Các hóa chất thường được dùng:
- 5 Fluorouracil.
- Doxorubicin.
- Mitoxantron.
- Epirubicin.
- Cisplatin.

Tắc mạch phóng xạ với Yttrium-90
Đưa các vi hạt Yttrium-90 phát xạ với liều cao vào khối u. Các hạt có đường kính trung bình từ 20 - 30 µm và phát tia β.

Thời gian bán hủy: 60 phút - 2 giờ.
Liều phóng xạ tập trung vào thể tích của u, ít tổn hại đến gan lành nên hiệu quả cao.
Nút mạch với các thuốc dạng hạt (eluting beads): hiện đang được ứng dụng bước đầu.

6.4. Liệu pháp phân tử nhắm trúng đích
Có nhiều thuốc đang được nghiên cứu. Loại đã được công nhận và đưa vào sử dụng tương đối rộng rãi là Sorafenib (nguyên bản: Sorafenid) với liều 400 - 800 mg/ngày (2 - 4 viên). Thuốc tác động lên sự phát triển của tế bào ung thư gan và ức chế sự tăng sinh mạch của khối u. Chỉ định chính là với các u gan ở giai đoạn muộn, Child-Pugh A-B.

6.5. Điều trị cụ thể
Tùy theo giai đoạn của ung thư, người ta có thể lựa chọn 1 hoặc phối hợp 2 phương pháp điều trị.
Theo phân loại Barcelona, cách thức điều trị theo giai đoạn được khuyên như sau:
- Giai đoạn rất sớm: cắt gan.
- Giai đoạn sớm: phá hủy bằng cồn hoặc sóng cao tần.
- Giai đoạn phát triển: nút mạch hóa chất.
- Giai đoạn muộn: Sorafenib.
- Giai đoạn cuối: điều trị triệu chứng.